Detailansicht

Role of MEK1 in the crosstalk between signaling cascades

Katarina Zmajkovicova

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Manuela Baccarini

Volltext herunterladen
Volltext in Browser öffnen

DOI

10.25365/thesis.25330

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29837.21629.869363-0

Link zu u:search

(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Sämtliche Prozesse innerhalb einer Zelle werden durch intrazelluläre Signalkaskaden kontrolliert. Extrazelluläre Signale aus der Umgebung werden nach Bindung und Aktivierung von Rezeptoren an der Zelloberfläche oder im Inneren der Zelle durch eine Vielzahl von Signalmolekülen weitergeleitet, was letztlich zu einer spezifischen Antwort der Zelle führt. Der MAPK Signalweg, bestehend aus den Signalmolekülen RAS/RAF/MEK/ERK, reguliert grundlegende zelluläre Funktionen wie Proliferation, Differentierung, Apoptose und Migration und wurde daher in der Vergangenheit speziell in Säugern intensiv untersucht. Neueste Studien haben gezeigt, dass Signaltransduktionswege in Zellen nicht isoliert voneinander betrachtet werden dürfen. Die Kontrolle der Signalweiterleitung, abgestimmt auf die jeweils biologischen Erfordernisse einer Zelle, gleicht viel eher einem Netzwerk von verschiedenen Kaskaden, die miteinander interagieren und sich gegenseitig beeinflussen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Interaktion des ERK Signalweges mit dem PI3K/AKT Signalweg über die MEK1 Proteinkinase sowie die Auswirkungen dieser Interaktion in vivo zu untersuchen. Schon seit längerem konnte beobachtet werden, dass sich die beiden Signaltransduktionswege wechselseitig negativ regulieren. Eine Erklärung dafür aus mechanistischer Sicht konnte bisher noch nicht vorgelegt werden. Sowohl der ERK als auch der AKT Signalweg spielen eine bedeutende Rolle für die Funktion des Immunsystems und sind dabei unter anderem für die Induktion und Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz zur Vermeidung von Autoimmunerkrankungen wichtig. Unsere Untersuchungen konnten zeigen, dass die MEK1 Proteinkinase ein essentieller Regulator der Lipid/Protein-Phosphatase PTEN ist. MEK1 kontrolliert dabei über die Akkumulation von Phosphatidylinositol-3-phosphat den AKT Signalweg. Fehlen von MEK1 stabilisiert die AKT Aktivierung und äußert sich phänotypisch in Form einer SLE-ähnlichen Autoimmunerkrankung begleitet von Zeichen der Myeloproliferation in vivo. Weiters konnte gezeigt werden, dass MEK1 Teil eines ternären Proteinkomplexes bestehend aus MEK1, PTEN und dem Adaptormolekül MAGI1 ist. Dieser Komplex rekrutiert als Folge der Zellstimulation PTEN an die cytoplasmatische Seite der Zellmembran. Die Bildung dieses Multi-Proteinkomplexes benötigt eine Phosphorylierung am T292 von MEK1 durch aktiviertes ERK und ist völlig unabhängig von MEK1 Kinaseaktivität. Die Inhibition des ERK Signalweges führt somit über die Reduktion von PTEN an der Zellmembran zur Akkumulation von Phosphatidylinositol-3-phosphat sowie zur Aktivierung von AKT. Neben der Aufklärung des biochemischen Mechanismus bezüglich der Interaktion und wechselseitigen Regulation zwischen dem MEK/ERK und AKT Signalweg, erklären die vorliegenden Daten weiters, dass die Resistenz gegenüber MEK Inhibitoren häufig durch die Aktivierung des PI3K Signalweges bedingt ist, was wiederum die Bedeutung einer Kombination von MEK/PI3K Inhibitoren für künftige zielgerichtete Therapieansätze in der Krebsbehandlung hervorhebt.

Abstract

(Englisch)

Signaling cascades control virtually all cellular processes. A signal that is received at the surface of a cell by receptors is transmitted by numerous signaling modules in the cell’s interior to finally trigger an appropriate response. In mammals, the most intensely studied MAPK cascade is the RAS/RAF/MEK/ERK signaling module. It regulates many fundamental aspects of cell biology including proliferation, differentiation, apoptosis, and migration. However, signaling cascades should not be viewed as linear pipelines isolated from each other. In fact, intense crosstalk and mutual regulation exists among different pathways to ensure tight control and fine-tuning of the signals. The aim of the thesis is to study the crosstalk of the ERK pathway with the PI3K/AKT pathway via MEK1 kinase and its implications in vivo. These pathways negatively regulate each other, but the mechanism involved is incompletely understood. Both ERK and AKT pathways are involved in correct functioning of the immune system and establishment of peripheral tolerance. We now identify MEK1 as an essential regulator of lipid/protein phosphatase PTEN, through which it controls phosphatidylinositol-3-phosphate accumulation and AKT signaling. MEK1 ablation stabilizes AKT activation and, in vivo, causes a lupus-like autoimmune disease and myeloproliferation. Mechanistically, MEK1 is necessary for PTEN membrane recruitment as part of a ternary complex containing the multidomain adaptor MAGI1. Complex formation is independent of MEK1 kinase activity but requires phosphorylation of T292 on MEK1 by activated ERK. Thus, inhibiting the ERK pathway reduces PTEN membrane recruitment, increasing phosphatidylinositol-3-phosphate accumulation and AKT activation. The presented work provides mechanistic insights in the crossregulation of the MEK/ERK and AKT signaling. Our data also offer a conceptual framework for the observation that activation of the PI3K pathway frequently mediates resistance to MEK inhibitors, and for the promising results obtained by combined MEK/PI3K inhibition in preclinical cancer models.

Autor*innen

Katarina Zmajkovicova

Haupttitel (Englisch)

Role of MEK1 in the crosstalk between signaling cascades

Paralleltitel (Deutsch)

Die Rolle von MEK1 in der Interaktion von intrazellulaere Signalkaskaden

Publikationsjahr

2013

Umfangsangabe

98 S. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Peter Parker ,

Egon Ogris

Klassifikationen

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,

42 Biologie > 42.15 Zellbiologie

AC Nummer

AC11011662

Utheses ID

22623

Studienkennzahl

UA | 094 | 490 | |

Detailansicht

Abstracts

Schlagwörter