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Untersuchung der anxiolytischen Wirkung ausgewählter GABA A-Liganden anhand verhaltenspharmakologischer Experimente
Maria Magdalena Müllner
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Steffen Hering
DOI
10.25365/thesis.26037
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29513.70664.952464-4
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Säugetiergehirn. Veränderungen im GABAergen System können zu einer Reihe von Erkrankungen, wie beispielsweise Angststörungen, Insomnie, Depressionen und Epilepsie führen. Deswegen stellt der GABAA-Rezeptor bei solchen Dysfunktionen einen wichtigen Angriffspunkt diverser Arzneistoffe dar.
Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Naturstoff, LJS-0, anxiolytisches Potential im Tierversuch aufweist. Um dieses noch weiter zu verbessern, wurden Derivat-Serien von LJS-0 hergestellt, die ich im Rahmen meiner Diplomarbeit mit Hilfe verhaltenspharmakologischer Tests im Tiermodell untersucht habe.
Dabei zeigte sich, dass nach i.p. Applikation der getesteten Prodrugs, LJS-1, LJS-2, LJS-3 und LJS-4 (3 mg/kg Körpergewicht), die Mäuse generell mehr Zeit in den offenen Armen (OA) des Elevated-Plus-Maze-Tests (EPM) verbrachten und die Derivate somit ein höheres, anxiolytisches Potential als der Naturstoff aufwiesen. Wobei Unterschiede in Anflutung und Wirkdauer des Effekts zu beobachten waren: Bereits 15 Minuten nach Applikation von LJS-2 verbrachten die Tiere im Vergleich zur Kontrollgruppe mehr Zeit in den OA. Dieser anxiolytische Effekt war nach 30 Minuten stärker ausgeprägt und erreichte sein Maximum nach 60 Minuten. Ein ähnliches Wirkprofil wurde für LJS-4 beobachtet: auch dieses prodrug war 60 Minuten nach Applikation stärker anxiolytisch als nach 30 Minuten. Im Gegensatz dazu zeigte LJS-3 maximales anxiolytisches Potential bereits 30 Minuten nach Applikation, danach kam es zu einer Abnahme der Anxiolyse. Der Effekt von LJS-1 auf das angstassoziierte Verhalten der Tiere im EPM wurde nur 15 Minuten nach Applikation untersucht, daher fehlen Daten zu den späteren Zeitpunkten, weswegen jetzt noch keine Aussage über den Wirkverlauf getroffen werden kann.
Im Open-Field-Test (OF) konnte beobachtet werden, dass Tiere, die LJS-0, LJS-5, LJS-6, LJS-7, LJS-11, LJS-12, LJS-13 oder LJS-14 i.p. bekommen hatten, 30 Minuten nach Applikation mehr Zeit im Zentrum des OF verbrachten als die Kontrollgruppe und diese Derivate daher unterschiedlich starke Anxiolyse induzieren. Bei Mäusen, die LJS-8 oder LJS-15 erhalten hatten, konnte neben anxiolytischer Wirkung auch eine signifkante Reduktion der Laufstrecke (Sedierung) beobachtet werden. LJS-10 wirkte ausschließlich sedierend. LJS-9 zeigte keinen Effekt.
Weiters wurden die Effekte von LJS-0, LJS-6, LJS-13 und LJS-15 im Light-Dark-Choice-Test (LDT) untersucht. Mäuse, denen LJS-6 (≥ 0,3 mg/kg) oder LJS-13 (≥ 0,1 mg/kg) i.p. appliziert wurde, verbrachten mehr Zeit im Hellen als die Kontroll- und LJS-0 Gruppe. Dosen ≥ 0,1 mg/kg LJS-15 induzierten Anxiolyse, wobei bis zu einer Dosis von 3 mg/kg keine Sedierung zu beobachten war.
Zusammengefasst lässt sich sagen, dass durch die Derivatiserung von LJS-0 neue Substanzen mit stärkerer anxiolytischer Wirkung ohne begleitender Sedierung synthetisiert wurden.
Abstract
(Englisch)
γ-Aminobutyric acid (GABA) is the major inhibitory neurotransmitter in the mammalian brain. Therefore, changes in the GABAergic system are commonly associated with multiple diseases such as anxiety disorders, insomnia, depressions or epilepsy. Consequently, GABAA-receptors represent an important target for clinically and pharmacologically relevant drugs.
Recent studies on animals have shown, that the natural compound, LJS-0, displays anxiolytic properties. In order to enhance the compound’s efficiency, novel derivatives of LJS-0 were synthesized and their effects on mice anxiety-related behavior and activity were analyzed.
After i.p. application of the prodrugs, LJS-1, LJS-2, LJS-3 and LJS-4 (3 mg/kg bodyweight), mice spent significantly more time in the open arms (OA) of the Elevated-Plus-Maze-Test (EPM), indicating the more pronounced anxiolytic potential compared to LJS-0. However, differences in onset and duration of the effect were observed: 15 minutes after application of LJS-2, mice spent more time in the OA compared to control littermates. The anxiolytic effect was even stronger after 30 minutes and reached its maximum after 60 minutes. Similar effects were observed for compound LJS-4: the anxiolytic effect also saturated 60 min after application. In contrast, LJS-3 displayed its strongest anxiolytic effect 30 minutes after application, while after 60 min anxiolytic effect diminished. The anxiolytic potential of LJS-1 on the anxiety-related behaviour of mice was only tested 15 minutes after application. Therefore, data of latter moments are currently missing, this circumstance warrants further studies.
In the Open-Field-Test (OF) animals spent more time in the center of the OF compared to control 30 minutes after i.p. application of compounds LJS-0, LJS-5, LJS-6, LJS-7,
LJS-11, LJS-12, LJS-13 or LJS-14, respectively, at different doses. LJS-8 as well as LJS-15 induced anxiolysis and a reduction on the traveled distance (sedation). For LJS-10 only sedative effects were observed. LJS-9 showed no effect.
Furthermore, effects of LJS-0, LJS-6, LJS-13 and LJS-15 were analyzed in the Light-Dark-Choice-Test (LDT). Mice spent more time in the lit area compared to control and LJS-0-group upon i.p. application of LJS-6 (≥ 0,3 mg/kg) or LJS-13 (≥ 0,1 mg/kg. At dosages of
≥ 0,1 mg/kg anxiolytic effects of LJS-15 were observed that were not accompanied by sedation up to a dose of 3 mg/kg.
Taken together, my data suggest that derivatisation of LJS-0 results in compounds that display stronger anxiolytic effects mostly lacking sedative action.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
GABA Anxiolysis Sedation
Schlagwörter
(Deutsch)
GABA Anxiolyse Sedierung
Autor*innen
Maria Magdalena Müllner
Haupttitel (Deutsch)
Untersuchung der anxiolytischen Wirkung ausgewählter GABA A-Liganden anhand verhaltenspharmakologischer Experimente
Publikationsjahr
2013
Umfangsangabe
115 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Steffen Hering
Klassifikationen
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika
AC Nummer
AC10742625
Utheses ID
23263
Studienkennzahl
UA | 449 | | |