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Untersuchungen zu Sprühverlusten bei der Filmlackierung von pharmazeutischen Gütern und Verfahren zu deren Reduzierung
Elisabeth Grünstein
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Helmut Viernstein
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
DOI
10.25365/thesis.26687
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29803.86328.594461-7
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Das Coating stellt das derzeit häufigste Verfahren zur Herstellung von Lacküberzügen auf Tablettenoberflächen dar. In den meisten Fällen dienen Filmüberzüge der optischen Veränderung der Tablettenerscheinung. Des Weiteren dienen Filmüberzüge zur Modifizierung der Wirkstofffreisetzung, zur Überdeckung des unangenehmen Geschmacks sowie zum Schutz des Kerns vor äußeren Einflüssen. Schließlich kann der Überzug der Einbettung eines zweiten Wirkstoffes dienen, um diesen von einem anderen mit ihm inkompatiblen Arzneistoff im Kern zu schützen. Im Rahmen dieser Arbeit hatten die untersuchten Lacküberzügen lediglich die Funktion zur optischen Verbesserung beizutragen. Durch die Einführung technisch verbesserter Coatinganlagen entstand der Wunsch den Lackierprozess soweit zu optimieren, dass die Coating-Effizienz gesteigert wird und gleichzeitig unter Beibehaltung der geforderten Qualität, Zeit - und Personalkosten gespart werden können. Dieses kann nur dann gewährleistet werden, wenn die Prozessparameter im Hinblick auf die zu lösende Problematik (Reduzierung des Sprühverlustes) aufeinander abgestimmt werden. Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag daher darin, durch die Klärung des Einflusses den die ausgewählten Prozessparameter haben, diese gezielt zu optimieren, um eine Reduzierung hinsichtlich des Sprühverlustes zu erzielen. Besonderer Beachtung wird dem Sprühverlust in Publikationen wie dem „Detailed Analysis of Air Flow and Spray loss in a pharmaceutical Coating Process“ gewidmet. Während in dieser die Luftführung im Inneren des Coaters simuliert und der Einfluss verschiedener Sprühdüsenpositionen auf den Sprühverlust näher untersucht wurden, lag der Fokus der vorliegenden Arbeit zunächst darauf auf der Bildung der Massendifferenz zwischen Filmtablettenmasse und Kernmasse: Daraus wurde auf die Lackmenge pro Kern geschlossen um dadurch die Parametereinstellungen, die während des Lackierprozess vorlagen, in Relation zum Ausmaß des Sprühverhaltens setzen zu können. Dazu wurde die retrospektive Datenanalyse anhand eines großen Datensatzes durchgeführt, wobei sowohl die Lackmenge pro Kern innerhalb gleicher Chargen verglichen wurde, als auch jene mit gleicher Materialnummer, aber unterschiedlicher Chargen. Diese Analyse zeigte, dass die an sich logische Differenzbildung zur Bestimmung der Lackmenge pro Kern Ergebnisse lieferte, bei denen die Lackmenge hohen Schwankungen unterlag und die Abweichung der Istmenge von der Sollmenge groß war. Um eine Erklärung für diese Inter - und Intra- Schwankungen zu finden, wurde eine Hauptkomponentenanalyse mit einer großen Anzahl an Einflussgrößen durchgeführt, von welchen anzunehmen war, dass sie den Sprühvorgang und die Tablettenmasse beeinflussen. Die Analyse zeigte dabei, dass lediglich die nachstehenden Parameter, einen möglichen Einfluss auf die Massendifferenz zwischen Soll - und Istmenge haben: Standzeit, Zeitdifferenz zwischen Ende der Lackierung und Erhebung der IPCFilmtabletten- Daten, Feststoffanteil des Lacks, Porosität und Zerstäuberdruck. Im Fokus der Untersuchung der Parameter „Standzeit“ und „Zeitdifferenz zwischen Ende der Lackierung und Erhebung der IPC-Filmtabletten-Daten“ stand dabei die Überprüfung der Auswirkung der relativen Luftfeuchtigkeit auf die Varianz der Massen. Der dabei festgestellten Relation zwischen dem Massenanstieg und dem Anstieg der relativen Feuchtigkeit schlossen sich zur näheren Charakterisierung dieses Zusammenhangs Versuche an, welche jene Zeitspanne untersuchten, in denen die Tabletten der Luftfeuchtigkeit ausgesetzt sind. Diese Versuche zeigten, dass der Anstieg der Kernmasse – bedingt durch die Feuchtigkeitsaufnahme – sich stärker auswirkt, wenn die relative Luftfeuchtigkeit um mehr als 35% zum vorher vorherrschenden Wert zunimmt, als wenn der Feuchtigkeitsanstieg unter 35% liegt. Da der Versuch „Einfluss der Luftfeuchtigkeit während der Lagerung der Tablettenkerne“ unter Verwendung von Filmund Tablettenkernen, sowie unter Berücksichtigung verschiedener Hilfsstoffzusammensetzung der Kerne durchgeführt wurde, konnten zwei wichtige Erkenntnisse gewonnen werden: Zum Einen ist die Feuchtigkeitsaufnahme hilfsstoffspezifisch. Dies bedeutet, dass bei Vorliegen von stark wasserbindenen Hilfsstoffen, sich bereits ein geringer Anstieg der relativen Luftfeuchtigkeit (unter 35%) auf die Kernmasse auswirkt. Zum Anderen ist bei einem Vergleich der Auswirkung der Luftfeuchtigkeit auf die Kernmasse bzw. auf die Filmtabletten festzuhalten, dass trotz der Schutzfunktion, die die Lackschicht bei den Filmtabletten darstellt, eine Feuchtigkeitsaufnahme stattfindet. Diese Feuchtigkeitsaufnahme fällt – bei gleichem Luftfeuchtigkeitsanstieg – bei den Filmtabletten jedoch geringer aus, als bei den Tablettenkernen. Durch den gegebenen Einfluss der Luftfeuchtigkeit auf die Massen sind sowohl die Zeitspanne zwischen dem Ende der Lackierung und der Erhebung der IPC-Werte, als auch die Standzeit der Tablettenkerne auf 24 Stunden begrenzt. Die Kernmassen als Bezugswert für die Berechnung der Lackmenge zu wählen ist aufgrund der gewonnenen Erkenntnis, dass eine Massenzunahme bereits durch die Kontaktaufnahme mit der Luftfeuchtigkeit zustande kommt, daher keine geeignete Methode, um Anhaltspunkte für den Ausmaß des Sprühverlustes zu bekommen. Aus diesem Grund wurde bei allen weiteren Versuchen die Lackmenge über den Eisengehalt, welcher sich in der Lackschicht befindet, mittels der Atomabsorptionsspektrometrie bestimmt. Nachdem belegt wurde, dass eine Feuchtigkeitsaufnahme bei den Tabletten- und Filmtabletten gegeben ist und zudem durch den Versuch „Einfluss der Luftfeuchtigkeit während der Heiz – und Abkühlvorgangs bei verschiedenen Geometrien“ die Abhängigkeit der zur Verfügung stehenden Oberflächengröße von der Oberflächenbeschaffenheit (Porosität) gezeigt werden konnte, wurden verschiedene Tablettengeometrien dem Lackierungsprozess unterzogen. Dabei konnte festgestellt werden, dass sich bei Tabletten gleicher Geometrie, aber unterschiedlich großer Oberfläche, ein größerer Unterschied zwischen den Porositäten in einem höheren Eisengehalt-Unterschied äußert. Der Eisengehalt, der im Lack enthalten ist, wurde als Bezugsparameter gewählt, um Aussagen darüber treffen zu können, wie viel an Lack sich tatsächlich nach dem Coatingprozess auf den Tablettenkernen befindet. Für Tabletten verschiedener Geometrien gilt, dass der Eisengehalt mit zunehmender Porosität steigt. Dadurch wird deutlich, dass die Oberflächenbeschaffenheit mit der bereits festgestellten Feuchtigkeitsaufnahme zusammenhängt und damit beide Faktoren im Hinblick auf die Lackmenge relevant sind. Nachdem der Einfluss der Luftfeuchtigkeit – während der Standzeit und des Heiz – und Abkühlphase im Coatingprozess – geklärt werden konnte, wurde der Sprühvorgang untersucht. Bei dieser Untersuchung lag im Vordergrund – unter Verwendung von zwei verschiedenen Coatergeräten (BFC 5 und GC 750) - den Zerstäuberdruck und den Feststoffanteil der Lacksuspension zu finden, welche die optimalen Ergebnisse hinsichtlich der Lackmenge pro Kern lieferten. Der Verwendung verschiedener Coating-Geräte lag der Grundgedanke zugrunde, dass sich die Geräte hinsichtlich ihrer Luftführung, Anordnung der Sprühdüsen und unterschiedlicher Abmaße der Trommel unterscheiden und somit Bedarf einer individuellen Anpassung der Parameter, je nach verwendetem Gerät, bestand. Bei der Untersuchung des Sprühvorgangs stellte sich heraus, dass beim Vorliegen eines Zerstäuberdrucks von 0,5 bar die höchste Menge an Eisen bestimmt werden konnte und die geringste Trommelverschmutzung zu verzeichnen war. Bezogen auf den Feststoffanteil konnten die besten Ergebnisse bei der Verwendung einer 10%-igen Lacksuspension erzielt werden. Mit diesen genannten Parametereinstellungen kann jedoch nur dann die gewünschte Solllackmenge pro Kern erreicht werden, wenn zusätzlich die in vorigen Versuchen analysierte Standzeit der Kerne von nicht länger als 24 Stunden berücksichtigt wird. Ein Vergleich zwischen den beiden Coater-Geräten zeigte, dass bei gleicher Standzeit und unter Verwendung des gleichen Feststoffanteils beim BFC 5 ein um 0,7% höherer Eisengehalt erreicht werden kann als beim GC 750. Eine Zunahme der Standzeit wirkt sich jedoch auf die Tabletten, die am GC 750 lackiert wurden, stärker aus (in Form einer stärkeren Abnahme des Eisengehalts), als bei jenen die am BFC 5 lackiert wurden. Aufgrund der in der Arbeit gewonnenen Erkenntnisse kann also gesagt werden, dass der Einsatz einer Lacksuspension mit 10%igem Feststoffanteil und eines Zerstäuberdrucks von 0,5 bar, sowie die Einhaltung von kurzen Standzeiten eine Annäherung der Ist- an die Soll-Lackmenge bewirkt. Ebenfalls wird dadurch der Sprühverlust reduziert und es können damit Zeit – und Personalkosten eingespart werden. Einen weiteren Beitrag zur besseren Anpassung der Lackmenge pro Kern kann dadurch geliefert werden, wenn die Berechnung der Auftragssuspensionsmenge nicht nur über den Mittelwert der Kernmassen, sondern zusätzlich über die Oberfläche erfolgt. Denn die retrospektive Datenanalyse hat gezeigt, dass aufgrund der Wechselwirkungen des Kerns mit der Luftfeuchtigkeit, die Masse Schwankungen unterliegt, während die Oberflächengröße konstant bleibt. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die beste Anpassung der Istlackmenge an die Solllackmenge pro Kern mit einem gleichzeitig geringen Sprühverlust, dadurch erreicht werden kann, dass die Zeitspanne, in der die Tablettenkerne der relativen Luftfeuchtigkeit ausgesetzt sind, nicht länger als 24 Stunden beträgt. Im Rahmen der Arbeit konnte des Weiteren festgestellt werden, dass der höchste Eisengehalt pro Kern nur dann gemessen werden kann, wenn beim Sprühvorgang darauf geachtet wird, einen geringen Zerstäuberdruck (0,5bar) sowie einen hohen Feststoffanteil (10%) der Lacksuspension zu verwenden. Somit stellen die Luftfeuchtigkeit, der Zerstäuberdruck und der Feststoffanteil die wesentlichen Parameter dar, die im Hinblick auf die Reduktion des Sprühverlustes berücksichtigt werden müssen.
Abstract
(Englisch)
Presently, film-coating represents the most common method for applying lacquer coatings on tablet surfaces. In most cases film coatings serve as an optical modification of the tablets’ appearance. Also film coatings conduce to active agent release modification, to cover the unpleasant taste and further protect the core from external influences. Furthermore the coating serves as an embedment of a second active agent, in order to protect it from other incompatible drugs in the core. Within this diploma thesis the examined lacquer tarnishes solely enhanced an optical advancement. Due to technically improved coating systems, a desire for the optimization of the varnish process emerged. In addition, the efficiency of coating was to be enhanced by maintaining the required quality, as well as saving time and labour costs. However, this only can be achieved by optimizing the process parameters with the aim to reducing spray loss. Thus this thesis focused on the clarification of the selected process parameters´ influence, as well as on their optimization in order to reduce the spray loss. A special attention on the spray loss is paid in publications as ‘Detailed Analysis of Air Flow and Spray loss in a pharmaceutical Coating Process’. While in this publication the air flow pattern in the coater drum is being simulated, and the influence of various spray nozzle positions is being analysed, this thesis primarily focuses on the formation of the mass difference between the film-coated tablets’ mass and the core mass: This allows inferring the mass of lacquer per core as to compare the parameter’s calibration to the degree of the spray behaviour. Therefore a retrospective data analysis with a large dataset was conducted, comparing the amount of lacquer per core inside identical lots, as well as the one with equal material number, but different lots. The analysis showed that the simple difference calculation between film-tablet and core for the determination of the amount of lacquer per core delivers results with a highly various amount of varnish. Besides it led to irregularities of the actual- and the target quantity. In order to find an explanation for the inter- and intra variability mentioned above, a principal component analysis was conducted. This analysis was carried out with a high amount of variables, which were assumed to influence the spraying process and the tablet’s mass. Moreover, the analysis indicated that only the following parameters are potentially influencing the mass difference between the actual and the target quantity: Operational time, time difference between the end of film-coating and collection of the IPC-film tabletdata, solid content of lacquer, porosity as well as atomisation pressure. The analysis of the parameters „operational time” and “time difference between the end of film-coating and collection of the IPC-film tablet-data” was focusing on examining on the humidity’s influence on the mass’ variance. The observed relation between the mass increase and the increase of the humidity resulted in additional tests. The tests showed that, due to the moisture absorption, an increase of the core mass had a greater effect when humidity was beyond 35%. Within the test “Influence of humidity during tablet core storage”, which had been conducted by using film and tablet cores and in consideration of the various excipients’ configuration, it could be shown that humidity absorption is specific to excipients. Given hydrophilic excipients, a slight increase of humidity (under 35%) can already have an influence on the core mass. Moreover, the comparison of the humidity’s impact on the core mass and the film tablets showed that despite the protective function of the film tablet’s lacquer coat, humidity absorption can be observed. However, the humidity absorption of film tablets turns out to be lower than the one of the tablet cores. Due to the given humidity’s influence on the mass, the time interval between the end of the film-coating process as well as the collection of IPC-data and the tablet core’s durability should be limited with 24hours. Yet it is not preferable choosing the core’s mass as a fiducial value for the lacquer mass’ calculation in order to attain a reference point for the degree of spray loss. The reason for this is the finding a mass increase can already be observed when humidity exposure comes about. Consequently, an atomic absorption spectrometry analysis was implemented for the subsequent tests to define the lacquer amount by iron content. Different tablet geometries were film-coated after having proven the following: On the one hand the test “the humidity’s influence during the heating- and cooling process of different geometries” showed that the surface impact on the coating result is dependent on porosity. On the other hand humidity absorption of tablets was proven.Also it was confirmed that tablets with equal geometry, but different surface present showed a higher diversity of their coating amount, when having a greater degree of porosity. Thus both lacquer mass factors – surface condition and absorption of humidity – are relevant regarding coating. After having examined the influence of humidity – both during the stability time and the heating- and cooling phase of the coating process- an inspection of the spray process followed. The purpose of this examination was to find the optimal result regarding the core lacquer amount. Therefore two different coating devices were used in order to find the required atomisation pressure and solid content of the lacquer suspension. The usage of two different devices was necessary due to their different air flow pattern, their spray nozzle’s adjustment and their different drum dimensions. Consequently an individual adjustment of each parameter was requested, depending on the particular device used. The examination showed that an atomisation pressure of 0,5 bar results in the highest coating amount as well as in the lowest drum contamination. With regard to the solid content, the best result showed up when using a lacquer suspension of 10%. The required target quantity per core can only be achieved when applying the recommended operational time of at most 24 hours for the core. Furthermore the comparison of both coater devices showed, that with the BFC 5 the amount of coating applied is 0,7% higher than with the GC 750, considering an comparable operational time and the use of an equal amount of solid content of both devices. Nevertheless it was observed that - in terms of a higher loss of the coating amount - a durability extension has a stronger impact on the tablets coated in the GC 750 than the ones of the BFC 5. Due to the findings it can be concluded that the usage of a lacquer suspension with an solid content of 10% and a atomisation pressure of 0,5 bar, as well as the adherence of a short operational time results in an approximation to the actual- and the target quantity. Besides a spray loss reduction can be achieved, leading to savings of time and labour costs. Another possibility of adjusting the amount of coating per core, would be not only to calculate the amount of contract suspension with the core mass’ mean value, but also by taking the surface in account. This is applicable due to the retrospective data analysis which has shown that the core’s interaction with humidity, leads to a variation of the mass, while the surface is persistent. A consolidated view of all these factors indicates that the optimal adjustment of the actual quantity per core, with a simultaneously low spray loss, can be achieved by keeping the period of time, during which the tablet cores are exposed to the relative humidity, below 24 hours. Beside this, the thesis assessed that the highest coating amount per core can only be measured when using an atomisation pressure of 0,5 bar and a solid content of the coating suspension of about 10%. Hence, the parameters humidity, atomisation pressure and solid content, constitute the most relevant determinants regarding the reduction of spray loss.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
spray loss process parameters coating
Schlagwörter
(Deutsch)
Sprühverlust Prozessparameter Coating
Autor*innen
Elisabeth Grünstein
Haupttitel (Deutsch)
Untersuchungen zu Sprühverlusten bei der Filmlackierung von pharmazeutischen Gütern und Verfahren zu deren Reduzierung
Paralleltitel (Englisch)
Studies on spray losses in film coating of pharmaceutical goods and methods for reducing
Publikationsjahr
2012
Umfangsangabe
97 S.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Helmut Viernstein
Klassifikation
58 Chemische Technik > 58.28 Pharmazeutische Technologie
AC Nummer
AC10789242
Utheses ID
23867
Studienkennzahl
UA | 449 | | |
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