Detailansicht

Analysis of self-renewal in developing mouse brain

Marko Repic

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Jürgen Knoblich

Volltext herunterladen
Volltext in Browser öffnen

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30095.25227.799164-1

Link zu u:search

(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

In der Neurogenese des Saeugetierneokortex teilen sich neuronale Vorlaeuferzellen, Radialgliazellen entweder symmetrisch oder asymmetrisch um sich einerseits selbst zu erhalten und andererseits ausdifferenzierende Tochterzellen zu bilden. Die Frage, wie die Wahl zwischen Selbsterhaltung und Ausdifferenzierung getroffen wird, ist jedoch noch weitgehend unbeantwortet. Wir benutzen Transkriptomdaten von FACS-gereinigten Radialglia und Neuronen in Zusammenspiel mit in vivo RNA-Interferenz, um neue regulatorische Faktoren der Neurogenese im embryonalen Neokortex zu identifizieren. Wir zeigen eine neue Funktion fuer den mRNA Abbau AU reicher Elemente in der Selbsterhaltung kortikaler Radialglia. Das Protein Tis11b, welches mRNA Abbau vermittelnde Proteine an bestimmte AU reiche mRNA Sequenzen rekrutiert, ist stark in Radialglia, hingegen nur schwach in Neuronen exprimiert. RNA-Interferenz induzierter Verlust von Tis11b in Radialglia fuehrt zu verringerter Selbsterhaltung und erhoehter neuronaler Differenzierung. Weiters identifizieren wir zwei neuronale Differenzierungsgene, Neurogenin 2 und Delta-like 1, die durch Tis11b gesteuert werden. Tis11b ist seinerseits abhaengig von Notch Signalen. Entsprechend zeigen wir eine neue Verbindung zwischen Notch Signaltransduktion und dem mRNA Abbau AU reicher Elemente. Unsere Daten zeigen, dass Tis11b die vorzeitige Differenzierung von Radialglia hemmt, indem es den Abbau der mRNA von Differenzierungsfaktoren induziert. Im zweiten Teil dieser Arbeit zeigen wir eine essentielle Funktion fuer das Gen NKAP (NF- kappaB activating protein) in der kortikalen Entwicklung. Verlust von NKAP im dorsalen Telenzephalon fuehrt zu weitgehendem Zelltod neuronaler Vorlaeuferzellen am Beginn der Neurogenese, welches in dessen Folge zum kompletten Verlust des celebraren Kortex fuehrt. Entsprechend zeigen unsere Daten eine kritische Rolle fuer NKAP als Ueberlebensfaktor im embryonalen Neokortex.

Abstract

(Englisch)

During neurogenesis in the mammalian neocortex, neural progenitors termed radial glia undergo symmetric and asymmetric cell divisions to self-renew and produce differentiating neuronal progeny. However, how choices between differentiation and self-renewal are regulated is not fully understood yet. We use transcriptome analysis of FACS-sorted cortical radial glia and neurons combined with in vivo RNAi screening to identify novel factors regulating neurogenesis in the embryonic neocortex. We unravel a novel function of AU-rich element-mediated mRNA decay in regulation of self-renewal of cortical radial glia. Tis11b protein recruits mRNA decay machinery to the specific AU-rich mRNAs. It is highly expressed in radial glia but low in differentiated neurons. RNAi-mediated depletion of Tis11b in embryonic neocortex impairs self-renewal capacity of the radial glia, leading to the premature neuronal differentiation. We identify two genes that promote neuronal cell fate, Neurogenin2 and Delta-like 1, as novel targets of Tis11b. We further demonstrate that expression of Tis11b is positively controlled by Notch signalling. Thus, we establish a new link between Notch pathway and turnover of mRNAs containing AU-rich elements. Based on our results, we propose that Tis11b prevents premature exhaustion of progenitor pool by promoting mRNA decay of genes that induce neuronal differentiation. In the second part of the thesis, we show an essential role for NKAP (NF-kappaB activating protein) in cortical development. Conditional deletion of NKAP gene with Emx1-cre in dorsal telencephalon leads to massive apoptosis of neural progenitors around the onset of neurogenesis, resulting in complete loss of entire cerebral cortex by the end of prenatal development. Our results reveal a critical role for NKAP in survival of neural progenitors in the embryonic neocortex.

Autor*innen

Marko Repic

Haupttitel (Englisch)

Analysis of self-renewal in developing mouse brain

Paralleltitel (Deutsch)

Analyse von Selbsterneuerung im sich entwickelnden Mausgehirn

Publikationsjahr

2013

Umfangsangabe

101 S. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Friedrich Propst ,

Simon Hippenmeyer

Klassifikationen

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,

42 Biologie > 42.15 Zellbiologie

AC Nummer

AC10854462

Utheses ID

24195

Studienkennzahl

UA | 091 | 490 | |

Detailansicht

Abstracts

Schlagwörter