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Characterization of imatinib treated and untreated CD4-NPM-ALK and CD4-NPM-ALK-CD4ΔΔJUN lymphomas regarding differences in stromal markers and motility proteins
Lena Amenitsch
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Lukas Kenner
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
DOI
10.25365/thesis.27138
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30093.74067.774170-5
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Das anaplastisch-großzellige Lymphom (ALCL) gehört zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und tritt vor allem bei Kindern und Jugendlichen auf. Insgesamt zeigen 40-60 % der ALCL Fälle eine chromosomale Translokation, die durch die Fusion des Nukleophosmin-Gens (NPM) mit dem Anaplastische Lymphoma Kinase (ALK) – Gen entsteht und in der Expression des chimären NPM-ALK Proteins resultiert. Die konstitutiv aktive Tyrosinkinase NPM-ALK aktiviert verschiedene Signaltransduktionskaskaden und führt so zur neoplastischen Transformation und vermehrter Proliferation dieser Zellen. In einem transgenen NPM-ALK Mausmodell konnte gezeigt werden, dass T-Zell spezifische Deletion der AP-1 Faktoren JUN und JUNB zu einer Verzögerung der Tumorentstehung und verminderter Metastasierung führen. Weiters führt die Inhibierung des JUN/JUNB Zielgens PDGFRB durch den Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib zu ähnlichen Resultaten. Mit dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass Tyrosinkinase-Hemmer sowohl einen wachstumshemmenden Effekt auf murine ALK positive NPM-ALK Zelllinien, als auch auf transplantierte NPM-ALK Tumore haben. Weiters konnten wir zeigen, dass sich die Inhibierung des PDGFRB Signalweges in Tumoren von NPM-ALK Mäusen durch Behandlung mit Imatinib, bzw. durch Deletion von JUN/JUNB, nicht nur auf Krebszellen sondern auch auf stromale Faktoren auswirkt. In diesen Lymphomen waren sowohl Blutgefäße als auch stromale Komponenten deutlich reduziert. Wir nehmen an, dass sowohl Lymphomzellen als auch das Tumor Stroma zur Tumorprogression in NPM-ALK Mäusen beitragen und dass insbesondere die Destabilisierung der Blutgefäße in behandelten Lymphomen ein Grund für die verminderte Metastasierung sein könnte.
Abstract
(Englisch)
The anaplastic large cell lymphoma (ALCL) is a type of non-Hodgkin lymphoma that occurs more frequently in children and young adults. Overall, 40-60 % of ALCL cases show a chromosomal translocation, involving the nucleophosmin gene (NPM) and the membrane receptor anaplastic lymphoma kinase gene (ALK), which results in the expression of the chimeric NPM-ALK protein. By interacting with various adaptor proteins, the constitutively active NPM-ALK kinase induces cell transformation and increases cell proliferation. The AP-1 proteins JUN and JUNB were shown to be upregulated in human ALCLs. In a transgenic NPM-ALK mouse model, T-cell specific deletion on these factors led to a delay in tumor onset and reduced metastasis. Inhibition of the JUN/JUNB target PDGFRB by the tyrosine kinase inhibitor imatinib had similar effects on mouse survival as JUN/JUNB deletion. Here we show that tyrosine kinase inhibitors have growth inhibitory effects on murine ALK+ NPM-ALK cell lines as well as on transplanted NPM-ALK tumors. Furthermore we could show that impairment of PDGFRB signaling in transgenic NPM-ALK mice by imatinib treatment or deletion of JUN/JUNB not only affects cancer cells, but also tumor stroma. Tumor vasculature and stromal components were significantly reduced in these lymphomas. We propose that both, lymphoma cells and tumor stroma, contribute to tumor progression in NPM-ALK mice and that in particular destabilization of the tumor vasculature in imatinib treated lymphomas might be the reason for the reduced tumor cell dissemination.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
NPM-ALK lymphoma imatinib tumor stroma motility proteins
Schlagwörter
(Deutsch)
NPM-ALK Lymphom Imatinib Tumor Stroma Motilitätsproteine
Autor*innen
Lena Amenitsch
Haupttitel (Englisch)
Characterization of imatinib treated and untreated CD4-NPM-ALK and CD4-NPM-ALK-CD4ΔΔJUN lymphomas regarding differences in stromal markers and motility proteins
Paralleltitel (Deutsch)
Charakterisierung von Imatinib behandelten und unbehandelten CD4-NPM-ALK und CD4-NPM-ALK-CD4ΔΔJUN Lymphomen in Bezug auf stromale Marker und Motilitätsproteine
Publikationsjahr
2013
Umfangsangabe
70 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Lukas Kenner
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC11330895
Utheses ID
24265
Studienkennzahl
UA | 441 | | |
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