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Novel antineoplastic platinum(IV) complexes
synthesis, characterization, biological investigations and structure-activity relationships
Hristo Varbanov
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Markus Galanski
DOI
10.25365/thesis.27755
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30187.39628.147554-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Zytotoxische Platin(II) Komplexe gehören zu den meist eingesetzten Substanzklassen in
der Chemotherapie. Ihre klinische Effizienz geht jedoch mit schweren dosislimitierenden
Nebenwirkungen, intrinsischer und/oder erworbener Tumorresistenz und der
unbequemen und kostspieligen Art der intravenösen Verabreichung einher. Platin(IV)
Komplexe besitzen ebenfalls tumorhemmendes Potenzial und ihre physikochemischen
und chemischen Eigenschaften könnten daher zur Überwindung der Nachteile der
Platin(II) Wirkstoffe ausgenutzt werden. Für die erfolgreiche Entwicklung von
Platinchemotherapeutika in der Oxidationsstufe +4, bedarf es einer sorgfältigen
Untersuchung ihrer Pharmakologie und Toxikologie, der Erarbeitung von Struktur-
Aktivitätsbeziehungen und der Entwicklung neuer Synthesestrategien.
Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden neuartige bis-, tris- und
tetrakis(carboxylato)platin(IV) Komplexe, die als Prodrugs für cis-[Pt(EtNH2)2Cl2] (ein
Analogon zu Cisplatin, jedoch mit größerer Lipophilie), Carboplatin und Nedaplatin
konzipiert wurden, synthetisiert. Zu diesem Zweck wurden die entsprechenden Platin(II)
Komplexe mit H2O2 in wässriger Lösung oxidiert und dann mit unterschiedlichen
zyklischen Anhydriden (Bernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar- und 3,3-
Dimethylglutaranhydrid) carboxyliert. Die erhaltenen Verbindungen wurden
anschließend durch die Aktivierung der freien Carboxylgruppen mit CDI (1,1’-
Carbonyldiimidazol) derivatisiert, gefolgt von einer Reaktion mit verschiedenen Aminen
oder Alkoholen, die die gewünschten Amide und Ester ergaben. Alle Komplexe wurden
durch multinukleare (1H, 13C, 15N und 195Pt) 1D und 2D NMR-Spektroskopie,
Elementaranalyse, ESI-MS, ATR-FTIR, HPLC und exemplarisch an einigen
Verbindungen durch Röntgendiffraktometrie vollständig charakterisiert. Die in vitro
Zytotoxizität der neuen Komplexe wurde mit Hilfe des MTT kolorimetrischen Assays in
vier menschlichen Tumorzelllinien, die von Ovarialkarzinom (CH1 und SK-OV-3),
Dickdarmkarzinom (SW480) und nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (A549) herrühren,
untersucht. Zur besseren Einschätzung des pharmakologischen Verhaltens der neuen
Komplexe, wurde eine vergleichende Analyse in Bezug auf ihre Lipophilie,
Elektrochemie und der Geschwindigkeit der Reduktion mit Ascorbinsäure
vorgenommen.
Schließlich wurden Computerstudien, basierend auf DFT-Methoden bezüglich der
Elektronenstruktur und der Redoxeigenschaften der untersuchten Verbindungen
durchgeführt. Darüberhinaus wurden QSAR-Modelle mit guter Aussagekraft und
Prädiktivität hinsichtlich der Zytotoxizität in der Cisplatin sensitiven Zelllinie CH1 und
der intrinsisch Cisplatin resistenten Zelllinie SW480 entwickelt.
Abstract
(Englisch)
Platinum(II) complexes represent one of the most widely used classes of cytostatics in
anticancer chemotherapy. Their clinical effectiveness is accompanied by severe doselimiting
side effects, intrinsic and/or acquired tumor resistance and the inconvenient and
cost intensive way of intravenous administration. Platinum(IV) complexes also possess
antitumor activity and their physicochemical and chemical properties could be utilized in
order to overcome the main drawbacks of platinum(II)-based drugs. The successful
design of platinum(IV) chemotherapeutics requires a careful examination of their
pharmacology and toxicology, the formulation of structure-activity relationships and the
development of new synthetic approaches.
Within this PhD work, novel bis-, tris- and tetrakis(carboxylato)platinum(IV) complexes,
designed as prodrugs for cis-[Pt(EtNH2)2Cl2] (cisplatin analogue with higher
lipophilicity), carboplatin and nedaplatin were synthesized. For this purpose, the
respective platinum(II) complexes were oxidized with H2O2 in aqueous media and further
carboxylated using different cyclic anhydrides (succinic, glutaric, 3-methylglutaric and
3,3-dimethylglutaric anhydride). The resulting compounds were subsequently derivatized
by activation of their free carboxylic groups with CDI (1,1’-carbonyldiimidazol),
followed by reaction with various amines or alcohols, yielding the desired amides and
esters, respectively. All complexes were fully characterized, using multinuclear (1H, 13C,
15N and 195Pt) 1D and 2D NMR spectroscopy, elemental analysis, ESI-MS, ATR-FTIR,
HPLC and exemplarily X-ray diffraction for some of the compounds. In vitro
cytotoxicity of the novel complexes was examined in four human tumor cell lines
originating from ovarian carcinoma (CH1 and SK-OV-3), colon carcinoma (SW480) and
non-small cell lung cancer (A549) by means of the MTT colorimetrical assay.
Comparative analysis of the lipophilicity, electrochemistry and rate of reduction by
ascorbic acid of the new complexes was conducted in order to better understand their
pharmacological behavior. Finally, computational studies with respect to the electronic
structure and redox properties of the investigated compounds, using DFT methods were
performed. Furthermore, QSAR models with good explanatory and predictive properties
for the cytotoxicity in the cisplatin sensitive cell line CH1 and the intrinsically cisplatin
resistant cell line SW480 were developed.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Pt(IV) complexes cytotoxicity lipophilicity QSAR/ anticancer drugs
Schlagwörter
(Deutsch)
Pt(IV) Komplexe Zytotoxizität Lipophilie QSAR Zytostatika
Autor*innen
Hristo Varbanov
Haupttitel (Englisch)
Novel antineoplastic platinum(IV) complexes
Hauptuntertitel (Englisch)
synthesis, characterization, biological investigations and structure-activity relationships
Publikationsjahr
2013
Umfangsangabe
153 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Karl Kirchner ,
Annette Rompel
Klassifikation
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC Nummer
AC10813530
Utheses ID
24796
Studienkennzahl
UA | 791 | 419 | |