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Modulation of regulators of cellular pH in Small Cell Lung Cancer cells by chemotherapeutic drugs
Lukas Klameth
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Natale-Erwin Ivessa
DOI
10.25365/thesis.28438
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29583.21269.597154-6
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Kleinzelliger Lungenkrebs ist unbehandelt die aggressivste Form aller pulmonalen Tumorarten. Diese Tumorart ist durch einen schnellen Rückfall nach einem anfänglich gutem Behandlungserfolg charakterisiert. Topotekan ist derzeit das einzig FDA zugelassene Chemotherapeutikum für eine weiterführende Behandlung nach einem Rückfall – jedoch ist diese Behandlung sehr toxisch und erzielt keine wirkliche Verbesserung für den Patienten. Die Interaktion mit pH regulierenden Proteinen wie Carboanhydrase 9/12, Monocarboxylat Transportern 1/4 und dem Natrium Proton Austauscher 1 könnte ein neuer Therapieansatz für eine verbesserte Behandlung bieten.
Mittels Real-Time PCR wurde ermittelt ob diese Proteine in kleinzelligem Lungenkrebs Zelllinien exprimiert werden und wie diese durch Standard Chemotherapie beeinflusst werden. Durch Western Blot Experimente wurde die Menge an Carboanhydrase 9 Protein in behandelten und unbehandelten Lungenkrebs Zelllinien ermittelt. Zusätzlich wurde eruiert, wie sich spezielle Carboanhydrase und Natrium Proton Austauscher Inhibitoren auf die Wirkung von Cisplatin auswirken und wie die verschiedenen Behandlungen die Menge von löslichem Carboanhydrase 9 Protein beeinflusst.
Diese Arbeit hat gezeigt, dass die wichtigen pH Regulatoren in kleinzelligem Lungenkrebs exprimiert werden und diese unterschiedlich in ihrer Genexpression auf die Behandlungen reagieren. Klar ersichtlich ist, dass die verwendenten Inhibitoren der Cisplatin Wirkung entgegenwirken und das Tumorzellüberleben erhöhen. Außerdem erhöht der Carboanhydrase 9 Inhibitor C207A die Menge von löslichem Carboanhydrase 9 Protein in DMS-153 Zellen, während Cisplatin die Menge dieses Proteins in NCI-H417 Zellen erhöht und somit zu einer verschlechterten Carboanhydrase 9 gerichteten Therapie führt.
Die Ergebnisse könnten zu einem verbesserten Therapieansatz führen, in der Chemotherapie mit pH Regulator-Inhibitoren kombiniert werden.
Abstract
(Englisch)
Small cell lung cancer is characterized by an early relapse with a poor prognosis in second-line therapy. Topotecan is the only FDA approved drug for second-line therapy but it is a very toxic treatment with poor outcome. A new treatment attempt can be to target pH-regulating proteins like carbonic anhydrases IX and XII, sodium proton exchanger 1 and monocarboxylate transporters 1 and 4.
The expression of the carbonic anhydrases, monocarboxylate transporters and sodium proton exchanger 1 genes was determined by using qPCR. Protein levels of CA IX were analysed by using Western Blot and the effect of CA IX and NHE1 inhibitors was assessed in chemosensitivity assays. The altered quantities of soluble CA IX in response to treatment were determined by ELISA analysis.
These important pH regulating proteins are expressed in different small cell lung cancer cell lines and react different in their gene expression regulation based on the therapy used. It is clear that CA IX and NHE1 inhibitors are acting antagonistic to cisplatin treatment and thus are increasing tumor cell survival. C207A increases the quantity of soluble CA IX in DMS-153 cells, while cisplatin increases it in NCI-H417 cells.
Taken together, the results may lead to an improved second-line therapy for small cell lung cancer patients including targeting of pH regulating proteins combining with chemotherapeutic.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Small Cell Lung Cancer pH carbonic anhydrase monocarboxylate transporter sodium proton exchanger qPCR
Schlagwörter
(Deutsch)
kleinzelliger Lungenkrebs pH Carboanhydrase Monocarboxylate Transporter Natrium Proton Austauscher quantitative Real-Time PCR
Autor*innen
Lukas Klameth
Haupttitel (Englisch)
Modulation of regulators of cellular pH in Small Cell Lung Cancer cells by chemotherapeutic drugs
Paralleltitel (Deutsch)
Modulation von zellulären pH Regulatoren in kleinzelligem Lungenkrebs durch Chemotherapeutika
Publikationsjahr
2013
Umfangsangabe
V, 112 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Natale-Erwin Ivessa
AC Nummer
AC11571930
Utheses ID
25388
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |