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Expression von OATP4A1 im kolorektalen Karzinom
Bedeutung des Transporters in Bindegewebs- und Immunzellen
Simone Zotter
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Walter Jäger
DOI
10.25365/thesis.29066
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29443.22575.641365-9
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Organische Anionen transportierende Polypeptide (OATPs) sind Na-unabhängige Transporter für verschiedenste endo- und exogene Substrate. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Tumorprogression, dem therapeutischem Erfolg einer Zytostatikatherapie und der Resistenzentwicklung gegenüber zytostatischen Wirkstoffen, da sie die zelluläre Konzentration von Hormonen, zyklischen Nukleotiden, „Second messenger“ Proteinen und Arzneistoffen regulieren und oft in gesundem und pathologischem Gewebe heterogen verteilt sind. Im Rahmen meiner Diplomarbeit wurde der Fokus auf den Transporter OATP4A1 gelegt, welcher eine zentrale Rolle in der Entwicklung und der Chemosensitivität des kolorektalen Karzinoms zu spielen scheint. Es wurde die Expression von OATP4A1 in Immun-, Epithel- und Tumorzellen kolorektaler Karzinome bestimmt und mit dem Vorkommen in nicht-malignen Gewebeproben verglichen. Dafür wurden Gewebeschnitte von 148 Patienten mit kolorektalem Karzinom in den Tumorstadien UICC 1-3 (mit oder ohne Rezidiv innerhalb von 5 Jahren) und Gewebeproben von 8 Patienten mit entzündlicher Divertikulitis analysiert. Die in Paraffin eingebetteten und mit Formaldehyd fixierten Schnitte wurden mit einem Anti-OATP4A1-Antikörper immunhistochemisch geprobt. Für die Identifizierung der OATP4A1-exprimierenden Immunzellen wurden Immunfluoreszenz-Doppelfärbungen mit einem Anti-SLCO4A1-Antikörper und mit Antikörpern gegen CD20 (B-Lymphozyten), CD34 (Epithelzellen), CD44 (Leukozyten), CD45 (Lymphozyten), CD68 (Makrophagen) und Mastzelltryptase (Mastzellen) kombiniert. Dabei wurde OATP4A1 in CD20+ B-Zellen und CD45+ Lymphozyten nachgewiesen. Zur quantitativen Bestimmung von OATP4A1 wurde das Image Analyse Programm HistoQUEST an virtuellen Bildern, die im TissueFAXS Mikroskop eingescannt wurden, verwendet. Es zeigte sich, dass die OATP4A1-Expression in Immun- und Tumorzellen signifikant höher als in Stromazellen und gesunden Epithelzellen war. Weiters wurde festgestellt, dass eine erhöhte Expressionsrate von OATP4A1 in Immunzellen mit einer besseren Prognose korreliert (kein Rezidiv innerhalb von 5 Jahren). Es scheint daher, dass OATP4A1 in Immunzellen zu einer spezifischen Abwehrreaktion gegen den Tumor beitragen kann. Ob dies mit einem veränderten Transport von inflammatorischen Eicosanoiden (Leukotrienen, Prostaglandinen) einhergeht, muss noch untersucht werden. Zusätzlich müsste geklärt werden, ob OATP4A1 einen potentiellen Entzündungsmarker darstellt und als neuer Angriffspunkt für immunstimulierende Wirkstoffe in Frage kommt.
Abstract
(Englisch)
Organic anion transporter polypeptides (OATPs) are Na-independent transporters for a variety of endogenous and exogenous substrates. They belong to the SLC gene superfamily of transporters. Although OATPs play an important role in tumor progression and therapeutic response by regulating cellular levels of hormones, cyclic nucleotides, second messenger proteins and drugs, not all members, e.g. OATP4A1, are studied thoroughly. To assess a potential prognostic value of OATP4A1 in colorectal cancer development, the expression of this OATP was analysed in colorectal cancer specimen. The results in immune, epithelial and stroma cells in tumor areas were compared with adjacent normal and non-malignant tissue from patients with Diverticulitis. For the analysis samples of 148 patients with colorectal cancer with or without relapse in early stages (UICC I-III) and 8 non-cancer patients with Diverticulitis were provided. Using an anti-SLCO4A1 antibody, immunohistochemistry (IHC) and double-immunofluorescence (IF) microscopy were done on paraffin-embedded tissue sections. For analysing the expression of OATP4A1 in immune cells, double-immunofluorescence staining with antibodies against CD20 (B-cells), CD34 (epithelial cells), CD44 (leucocytes), CD45 (lymphocytes), CD68 (macrophages), and Mast cell tryptase (mast cells) were combined with an anti-SLCO4A1 antibody. Indeed, OATP4A1 was detected in CD20+ B-cells and CD45+ lymphocytes. For quantifying the OATP4A1-levels, the HistoQuest image analysis program was done on virtual images created on the TissueFAXS. The results were correlated with clinical parameters and relapses. Importantly, a significant higher expression of OATP4A1 was seen in immune and tumor cells compared to stroma and non-malignant epithelial cells. Moreover, higher OATP4A1 levels in immune cells were found in patients with better prognosis (no relapse within 5years). This leads to the conclusion that higher OATP4A1 levels in immune cells might lead to a more effective defence against the tumor. Whether it is caused by an altered transport of inflammatory lipid mediators (leukotrienes, prostaglandins) has to be established. In summary, OATP4A1 could be a possible inflammation marker in colon cancer and might be suitable as a target for immunstimulatory drugs.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
OATP4A1 colorectal cancer immune cells Diverticulitis Immunhistochemistry
Schlagwörter
(Deutsch)
OATP4A1 kolorektales Karzinom Immunzellen Divertikulitis Immunhistochemie
Autor*innen
Simone Zotter
Haupttitel (Deutsch)
Expression von OATP4A1 im kolorektalen Karzinom
Hauptuntertitel (Deutsch)
Bedeutung des Transporters in Bindegewebs- und Immunzellen
Paralleltitel (Englisch)
The expression of OATP4A1 in colorectal cancer ; relevance of the transporter in stroma- and immune cells
Publikationsjahr
2013
Umfangsangabe
99 S.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Walter Jäger
Klassifikation
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC11045311
Utheses ID
25940
Studienkennzahl
UA | 449 | | |