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Investigation of new GABA(A) receptor ligands for their receptor subtype selectivity
Angelika Draxler
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Werner Sieghart
DOI
10.25365/thesis.29191
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29426.19294.277454-1
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
GABA(A) Rezeptoren sind die wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter Rezeptoren im Säugetiergehirn. Die große Anzahl von GABA(A) Rezeptor-Subtypen, ihre unterschiedliche Verteilung im Gehirn, sowie die Existenz verschiedenster Bindungsstellen an jedem einzelnen Rezeptor-Subtyp erklären die komplexe Pharmakologie der GABA(A) Rezeptoren. Zahlreiche klinisch und pharmakologisch relevante Wirkstoffe wie etwa Benzodiazepine, Barbiturate, neuroaktive Steroide, Konvulsiva und Anästhetika konnten als Modulatoren des GABA(A) Rezeptors identifiziert werden. Klassische Benzodiazepine wie Diazepam, binden an eine spezifische allosterische Benzodiazepin-Bindungsstelle am Rezeptor und haben angstlösende, krampflösende, sedative und muskelrelaxierende Wirkungen. Die unterschiedlichen pharmakologischen Effekte von Diazepam werden über alpha beta gamma Rezeptoren mit unterschiedlichen alpha Untereinheiten ausgelöst.
In dieser Masterarbeit wurden die Effekte von 12 neu synthetisierten Benzodiazepinen auf alpha beta gamma GABA(A) Rezeptoren untersucht. Das Ziel dieser Arbeit war, die Substanzen auf Subtyp-selektive Wirkungen zu testen und einen möglichen Zusammenhang zwischen chemischer Struktur und Aktivität zu analysieren. Dafür wurden unterschiedliche rekombinante GABA(A) Rezeptoren in Xenopus
laevis Oozyten exprimiert und die Wirkung dieser 12 Substanzen auf die GABA-induzierten Ströme mittels der „Two-Elektrode Voltage Clamp“ Methode gemessen.
Alle untersuchten Substanzen waren in der Lage, GABA-induzierte Ströme in zumindest einigen Rezeptor-Subtypen zu modulieren, jedoch zeigten die meisten ähnliche Effekte in allen untersuchten Rezeptor-Subtypen. Vier Substanzen hatten jedoch eine gewisse Rezeptor-Subtyp Selektivität, da ihre Effekte in Subtypen mit unterschiedlicher alpha Untereinheit unterschiedlich stark waren. Außerdem konnte ein Zusammenhang zwischen chemischer Struktur und erhöhter oder reduzierten Affinität oder Potenzierung an der Benzodiazepin-Bindungsstelle festgestellt werden. Informationen über Struktur-Wirkungs-Beziehungen können dazu verwendet werden, um neue Liganden für diese Bindungsstelle zu syntheti-sieren. Selektiv wirkende Substanzen könnten eine Alternative zu konventionellen Benzodiazepin-Bindungsstellen Liganden werden.
Abstract
(Englisch)
GABA(A) receptors are the most important inhibitory neurotransmitter receptors in the mammalian brain. The existence of a variety of receptor subtypes in combination with their distinct distribution in the brain as well as the presence of many different drug binding sites at each receptor subtype results in an extremely complex GABA(A) receptor pharmacology. Drugs such as benzodiazepines,
barbiturates, neuroactive steroids, anticonvulsants and anesthetics have been identified as modulators of GABA(A) receptors. Their clinical and pharmacological effects allow conclusions on the function of these receptors in the brain. Thus, classical benzodiazepines such as diazepam, bind to the allosteric benzodiazepine binding site of some GABA(A) receptors and produce anxiolytic, anticonvulsant, sedative and muscle relaxant effects. Receptors containing different alpha subunits of alpha beta gamma receptors seem to mediate different pharmacological effects evoked by diazepam.
In this master thesis I investigated the effects of 12 newly synthesized benzodiazepines at GABA(A) receptors composed of alpha beta gamma subunits. The aim of this study was to determine a possible receptor subtype selectivity of these compounds as well as to investigate whether a structure-activity relationship could be established. For that, different recombinant GABA(A) receptor subtypes were
expressed in Xenopus laevis oocytes and the effects of these compounds on GABA-induced currents were measured using the two-electrode voltage clamp technique.
All of the compounds were able to modulate GABA-induced currents at some receptor subtypes, but most of them showed similar effects at all receptor subtypes investigated. Four compounds, however, exhibited some receptor subtype selectivity by excerting differential effects depending on the alpha subunit present within the receptor. In addition, these measurements clearly identified structural features that enhance or reduce the potency and efficacy of these compounds at the benzodiazepine binding site of GABA(A) receptors. Knowledge of the structure-activity relationship could be used to create new ligands for this binding site.
Compounds that are selectively interacting with receptors containing specific alpha subunits can become an alternative to conventional benzodiazepine site ligands.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
GABA(A) receptor subtyp selectivity benzodiazepines new ligands pharmacology
Schlagwörter
(Deutsch)
GABA(A) Rezeptor Subtyp-Selektivität Benzodiazepine neue Liganden Pharmakologie
Autor*innen
Angelika Draxler
Haupttitel (Englisch)
Investigation of new GABA(A) receptor ligands for their receptor subtype selectivity
Paralleltitel (Deutsch)
Untersuchung neuer GABA(A) Rezeptor Liganden auf ihre Rezeptor-Subtyp Selektivität
Publikationsjahr
2013
Umfangsangabe
65 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Werner Sieghart
AC Nummer
AC11662006
Utheses ID
26042
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |