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Requirement of ATMIN in ATM-mediated signaling of replicative stress
Luisa Schmidt
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Christian Seiser
DOI
10.25365/thesis.29737
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29559.02002.677066-2
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Proteinkinase ATM (Ataxia telangiectasia mutated) ist in der vererblichen autosomalen Krankheit Ataxia Telangiectasia mutiert und eine bedeutende Kinase bei der Schadensantwort auf DNA Doppelstrangbrüche. Hier ist der ATM Kofaktor NBS1 essentiell für die Aktivierung von ATM, während er ent-behrlich für ATM-vermittelte Signalübertragung bei anderen Arten von Stress (wie zum Beispiel bei hypotonischem Stress) ist. Weiters hat ATM eine zusätzliche Funktion bei der Signalübertragung nach niedrigen Dosen an Replikationsstress. Dieses Signal ist notwendig für die Rekrutierung von DNA Reparaturproteinen, wie zum Beispiel 53BP1, zu gestressten Regionen wie unter anderen auch common fragile sites. Dieser Signalweg schützt fragile Stellen gegen Erosion und Abbau.
Ein neuer ATM Kofaktor, ATMIN (ATM Interactor), ist essentiell für die Aktivie-rung von ATM nach hypotonischem Stress und Änderungen der Chromatins-truktur. Ich zeige hier, dass ATMIN für die ATM Aktivierung und die Phospho-rylierung von Substraten von ATM notwendig ist als Antwort auf niedrige Pegel von Replikationsstress, aber nicht bei Doppelstrangbrüchen. Interessanterweise ist ATMIN entbehrlich für die Signalübertragung durch ATR, der bedeutendsten Kinase bei der Signalübertragung nach Replikationsstress. Ich konnte zeigen, dass ATMIN essentiell für die Rekrutierung von 53BP1 und aktivem ATM zu Regionen mit Schäden durch replikativen Stress ist. Dieser Signalweg ist unabhängig von NBS1.
Meine Ergebnisse zeigen, dass ATMIN essentiell für die DNA Reparatur als Antwort auf Replikationsstress ist. Diese neue Rolle von ATMIN könnte der Mechanismus sein, der hinter ATMIN als Tumorsuppressor in einem Mausmodel für B Zell Lymphoma steht und Läsionen und chromosomale In-stabilität des Genoms und eventuell von fragilen Stellen der Chromosomen verhindert.
Abstract
(Englisch)
ATM (Ataxia telangiectasia mutated) is the protein kinase mutated in the here-ditary autosomal disease ataxia telangiectasia and is an important kinase in the DNA damage response following the generation of DNA double-strand breaks (DSBs). Here, the ATM co-factor NBS1 is crucial for ATM activation, whereas it is dispensable for ATM-mediated signaling following other types of stresses (such as hypotonic stress). Furthermore, ATM is required to signal low levels of replicative stress and for the recruitment of DNA repair proteins, such as 53BP1, to regions of replicative damage, including fragile sites within the genome. This ATM-mediated pathway shields fragile sites against erosion and degradation.
A novel ATM co-factor, ATMIN, has been found to be required for ATM activa-tion following hypotonic stress and changes in chromatin structure. Here I show that ATMIN is additionally required for ATM activation and substrate phosphorylation following low levels of replicative stress but not after the in-duction of DSBs. Interestingly, ATMIN is dispensable for ATR-mediated signaling (the major kinase for signaling replicative stress). I further show that ATMIN is required for the recruitment of 53BP1 and activated ATM to regions of replicative stress induced damage. This pathway is independent of NBS1.
My findings indicate that ATMIN is crucial for DNA damage repair following replicative stress. This novel role for ATMIN might be the mechanism by which ATMIN functions as a tumor suppressor in a mouse model for B cell lymphoma is by preventing formation of lesions and chromosomal instability within the genome and potentially within fragile sites.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
ATMIN ATM replicative stress ATM-mediated signaling 53BP1 nuclear foci
Schlagwörter
(Deutsch)
ATMIN ATM Replikationsstress ATM-abhängige Signalübertragung 53BP1 nukleare Foci
Autor*innen
Luisa Schmidt
Haupttitel (Englisch)
Requirement of ATMIN in ATM-mediated signaling of replicative stress
Paralleltitel (Deutsch)
ATMIN ist essentiell für die ATM-abhängige Signalübertragung von Replikationsstress
Publikationsjahr
2013
Umfangsangabe
66 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Angela Witte
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC11722729
Utheses ID
26513
Studienkennzahl
UA | 490 | | |