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Statin induced effects on MYCN in neuroblastoma cell lines
Tschu-Jie Liu
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Pavel Kovarik
DOI
10.25365/thesis.30082
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29836.81105.170853-7
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Der Transkriptionsfaktor N-myc (V-myc related myelocytomatosis viral-related oncogene, neuroblastoma derived [avian]) ist ein etablierter biologischer und klinischer Marker für Neuroblastoma, eine der häufigsten, pädiatrischen Tumorerkrankung. Eine Amplifizierung dessen kodierenden Gens MYCN kommt bei 40 % schwerwiegender Erkrankung vor und steht mit aggressivem Tumorwachstum, fortgeschrittenem Krebsstadium und schlechten Prognosen in Verbindung. Unterdrückung der N-myc Expression könnte eine neue Form der Therapie darstellen. Tatsächlich haben in vitro Experimente gezeigt, dass die Herunterregulierung des N-mycs mit 5-Hydroxyurea mit Seneszenz in menschlichen Neuroblastom Zelllinien einhergeht.
Statine sind HMG-CoA Reduktase Inhibitoren und verhindern somit die Synthese von Isoprenoiden und Cholesterol. Diese Medikamente werden daher weitläufig für Behandlung von Hypercholesterinämie eingesetzt. Des Weiteren wurde Statinen auch eine proliferationshemmende Wirkung auf Tumorzellen in vitro und in vivo nachgewiesen.
In dieser Arbeit wurden menschliche Neuroblastoma Zelllinien mit Amplifikation in MYCN untersucht, um klarzustellen, ob Statine eine Wirkung auf N-myc Expression haben. Erstens wurde die erhöhte Expression von N-myc in menschlichen IMR-32 und Kelly Neuroblastom Zelllinien nachgewiesen, wohingegen N-myc unter denselben Bedingungen in der MYCN-nicht-amplifizierten Neuroblastom Zelllinie SH-SY5Y kaum nachzuweisen war. Zweitens führte das prototypische Statin „Simvastatin“ zu einer konzentrationsabhängigen Abnahme von N-myc in Kelly Zellen, wobei ein gegenteiliger Effekt bei IMR-32 Zellen erzielt wurde. Interessanterweise wurde auch die Menge von cdc42, einem kleinen G-Protein, mittels Simvastatin-Behandlung bei beiden MYCN-amplifizierten Neuroblastom Zelllinien reduziert. Drittens, bei einem Schwellenwert von 1 µM Simvastatin wurde auch Aurora Kinase A in diesen Zellen signifikant reduziert. Ein ähnlicher Effekt wurde bei Max – einem Interaktionspartner von N-myc – nicht beobachtet.
Wir schließen daraus, dass Simvastatin N-myc Expression bei bestimmten, menschlichen Neuroblastom Zelllinien unterdrücken kann, was eine neue Form der Therapie darstellen könnte.
Abstract
(Englisch)
The transcription factor N-myc (V-myc related myelocytomatosis viral-related oncogene, neuroblastoma derived [avian]) is considered the best-established biological and clinical marker for neuroblastoma, which is a common childhood tumour. Amplification of its encoding gene MYCN occurs in 40 % of high-risk tumours and is associated with aggressive tumour growth, advanced clinical stage and poor prognosis. The inhibition of N-myc expression might represent a therapeutic option. Indeed, in vitro experiments have successfully described N-myc down-regulation with 5-hydoxyurea, simultaneously inducing senescence in human neuroblastoma cell lines.
Statins inhibit the HMG-CoA reductase and thereby prevent the synthesis of isoprenoids and cholesterol. These drugs are therefore widely used to treat hypercholesterolemia. Emerging evidences show that statins also possess anti-proliferating effects on tumour cells in vitro and in vivo.
Here, human neuroblastoma cells with amplified MYCN were investigated to answer the question whether statins have an impact on N-myc. First, the amplified expression of N-myc in human IMR-32 and Kelly neuroblastoma cell lines could be confirmed, whereas N-myc was hardly detectable in the human, MYCN-non-amplified SH-SY5Y neuroblastoma cell line under the same conditions. Second, the prototypical statin, simvastatin, induced a concentration and time dependent down-regulation of N-myc in Kelly cells, while the opposite effect was triggered in IMR-32 cells. Interestingly, the small G-protein cdc42 was down-regulated by simvastatin exposure in both MYCN amplified neuroblastoma cell lines, Kelly and IMR-32 cells. Third, a threshold concentration of 1 µM simvastatin was also sufficient to significantly down-regulate Aurora kinase A in these cells. The N-myc interaction partner Max was not altered in a similar manner by simvastatin application.
Thus, we conclude that simvastatin is able to reduce amplified N-myc levels in certain human neuroblastoma cell lines, which may give head to new therapeutical approaches.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
MYCN neuroblastoma statin
Schlagwörter
(Deutsch)
MYCN Neuroblastoma Statin
Autor*innen
Tschu-Jie Liu
Haupttitel (Englisch)
Statin induced effects on MYCN in neuroblastoma cell lines
Paralleltitel (Deutsch)
Effekte vom Statin auf MYCN in Neuroblastoma Zelllinien
Paralleltitel (Englisch)
Statin induced effects on MYCN in Neuroblastoma cell lines
Publikationsjahr
2013
Umfangsangabe
107 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Pavel Kovarik
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC11799363
Utheses ID
26820
Studienkennzahl
UA | 441 | | |