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Enzyme mechanisms as synthesis planning problem

Bernhard Thiel

Art der Arbeit

Masterarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Chemie

Betreuer*in

Christoph Flamm

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DOI

10.25365/thesis.30262

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30431.81410.364666-6

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Bei der Untersuchung und Analyse von metabolischen Netzwerken ist es oft notwendig zu wissen, welche Atome aus den Edukten bei einer chemischen, im biochemischen Kontext speziell einer enzymatischen, Reaktion zu welchen Atomen aus den Produkten werden. Leider fehlt diese Information in vielen Datenbanken. Da sich diese sogenannte Atom Map aus dem Reaktionsmechanismus ergibt, wäre also ein Programm, welches einen Reaktionsmechanismus für eine gegebene enzymatische Gesamtreaktion vorschlägt, von großem Nutzen. Ferner könnte ein solches Programm auch neue Reaktionen, welche in der Natur noch nicht nachgewiesen wurden, aber theoretisch als enzymatische Reaktion denkbar wären, vorhersagen. Ziel dieser Masterarbeit war es, ein solches Programm zu schreiben, welches dieses Problem als Syntheseplanungsproblem auffasst. Dabei wurde eine Breitensuche implementiert, die auf das Startmaterial, bestehend aus Substratmolekülen und katalytischen Gruppen im Enzym, alle möglichen chemischen Reaktionen anwendet und dadurch neue potentielle Enzym-Zustände generiert. Im nächsten Schritt werden nun auf jeden dieser neu generierten Zustände erneut alle Reaktionen angewendet. Dies geschieht in einer bidirektionalen Suche, das heißt, es wird sowohl von den Edukten aus Richtung Produkte gesucht, als auch von den Produkten Richtung Edukte. Dabei muss sichergestellt werden, dass ein möglicher Reaktionsmechanismus alle chemischen Gruppen, welche Teil des Enzyms sind, am Ende des Reaktionspfades wieder in den selben Zustand bringt, den sie am Anfang hatten. Diese Forderung schränkt die Möglichkeiten der Syntheseplanung weiter ein. Da die Zahl der generierten Zustände auf diese Weise mit der Suchtiefe sehr rasch exponentiell wächst, wurde für größere Suchtiefen eine Heuristik entwickelt. Indem mitgezählt wurde, wie viele Stück von welchem Molekül im jeweiligen Zustand des Enzyms vorhanden sind, konnte die Dauer der Suche bereits drastisch reduziert werden. Durch die implementierten Heuristiken kann ein weiterer Geschwindigkeitsgewinn erziehlt werden, jedoch auf Kosten der Qualität der Ergebnisse. Insbesondere besteht die Gefahr, dass korrekte Pfade nicht gefunden werden, wenn die Balance zwischen Vollständigkeit und Geschwindigkeit bei der Heuristik zu sehr auf Seiten der Geschwindigkeit liegt. Außerdem wurden über 700 Reaktionsregeln als Graphgrammatikregeln für Elementarreaktionen aus einer Reaktionsdatanbank extrahiert und sorgfältig aufbereitet, um für das Programm als Wissensgrundlage zu dienen. Schließlich wurde für einige Beispiele aus einer Datenbank von Enzymen, für welche keine Gen-Sequenz bekannt ist, ein Reaktionsmechanismus vorgeschlagen. Unter anderem wurde der klassische Aldehyd-Dehydrogenase-Mechanismus vorgeschlagen, obwohl keine Regeln von einer Aldehyd-dehydrogenase dem Programm übergeben wurden. Dies zeigt sehr schön, dass durch Kombination von Elementarreaktionan aus verschiedenen Enzymen chemisch korrekte neue Mechanismen generiert werden können.

Abstract

(Englisch)

When metabolic networks are examined and analyzed, it is often necessary to know which atoms of the educts correspond to which atoms of the products of a chemical reaction. In biochemical context enzymatic reactions are especially of interest. Unfortunatly this information is missing in many databases. Since this so called atom map can be derived from the reaction mechanism, it would be useful to have a program that can propose a mechanism for a given enzymatic reaction. Furthermore such a program could also predict new reactions that have not yet been observed in nature but would be plausible enzymatic reactions. The goal of this thesis was to write such a program, which treats the problems of finding the reaction mechanism as a synthesis planning problem. To this end a breadth first search was implemented which applies all possible reaction rules to the starting materials. These starting materials consist of the substrates and catalytic groups found in the enzyme. Application of these rules yields all possible new states of the enzyme. In the next steps all rules are applied to all these newly generated states. The whole procedure is done in a bidirectional search starting both from the educts and from the products. A possible reaction mechanism must ensure that all chemical groups provided by the enzyme are restored to the original state at the end of the reaction path. This property puts further restrictions on the synthesis planning. As the number of states that are thus generated grows exponentially, a heuristic was implemented for larger search depths. By keeping count of the number of instances of each molecule at any state of the enzyme, the duration of the search could be dramatically reduced. The implemented heuristics can be used to reduce search time further, but this reduces the quality of the predictions. If the user puts the balance between speed and exhaustiveness too much to the side of speed, there is the danger that correct paths will not be found. Furthermore over 700 graph grammar rules for elementary reactions were extracted from a reaction database and prepared for the use as a knowledgebase in this program. Finally the program was applied to some examples from a database of orphan enzymes. Indeed a reaction mechanism could be proposed for these reactions. In one example the typical mechanism for an aldehyde dehydrogenase was proposed, altough no reaction rules for aldehyde dehydrogenase were given to the program. This shows how it is possible to generate new, chemically correct mechanisms by combination of elemenary reactions from different enzymes.

Autor*innen

Bernhard Thiel

Haupttitel (Englisch)

Enzyme mechanisms as synthesis planning problem

Paralleltitel (Deutsch)

Enzymmechanisman als Syntheseplanungsproblem

Publikationsjahr

2013

Umfangsangabe

III, 106 S. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Christoph Flamm

Klassifikationen

35 Chemie > 35.05 Mathematische Chemie, chemische Statistik ,

35 Chemie > 35.06 Computeranwendungen ,

35 Chemie > 35.17 Katalyse ,

35 Chemie > 35.70 Biochemie: Allgemeines ,

35 Chemie > 35.74 Enzyme, Hormone, Vitamine ,

54 Informatik > 54.50 Programmierung: Allgemeines ,

54 Informatik > 54.81 Anwendungssoftware

AC Nummer

AC11788288

Utheses ID

26983

Studienkennzahl

UA | 066 | 862 | |

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