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The function of the BRafV600E mutation in adult neural stem cells and paediatric malignant astrocytomas
Brian Reichholf
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Manuela Baccarini
DOI
10.25365/thesis.30340
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29619.56510.488862-4
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Bösartige Astrozytome (malignant astrocytoma, MA) sind aggressive Hirntumore mit allgemein schlechter Prognose. Nach WHO klassifizierte Grad IV Astrozytome, auch als glioblastoma multiforme (GBM) bekannt, sind eine der aggressivsten Gliome. Als Ursprung vermutet man neuralen Stammzellen (neral stem cells, NSCs), die im Normalfall asymmetrische Zellteilung (asymmetric cell division, ACD) betreiben, woraus sich die zwei Tochterzellen mit unterschiedlichem Differenzierungsschicksal bilden. Dies ermöglicht eine Selbsterneuerung der Stammzellpopulation in einer Tochterzelle und gleichzeitige Differenzierung in der anderen. BRAF, eine Kinase in dem MAPK Weg, ist in ~4% der GBM-Fälle entweder mutiert oder aktiviert. Die Mutante BRAFV600E in Kombination mit der Deletion des CDKN2A Lokus, der für die Tumorsuppressoren p16Ink4a und p19Arf kodiert, wird vorwiegend mit pädiatrischen MA assoziert. Es ist bekannt, dass BRAFV600E sowohl die Proliferation als auch Differenzierung signalisieren kann, aber es ist nicht klar, ob die Tumortransformation mit einem Anstieg der Selbsterneuerung und damit der Unterbrechung der ACD verbunden ist.
In dieser Arbeit habe ich gebrauch von Zellen aus einem Cre-induzierbaren BRAFV600E Mausmodell mit gleichzeitiger Deletion von Ink4a/Arf gemacht. Die folgenden Daten zeigen, dass die Expression von BRAFV600E zu einer Erhöhung der symmetrischen Zellteilung in NSC, einer Erhöhung der proliferativen Kapazität, und einer Abnahme des Differenzierungspotentials führt. Außerdem zeige ich, dass die spezifische Inhibierung von BRAFV600E mit dem FDA zugelassenen Medikament vemurafenib (PLX4032/PLX4720) sowohl zu einer Wiederherstellung des Differenzierungspotenzials als auch eine Verringerung der Proliferation und selbst erneuernder NSCs führt.
Abstract
(Englisch)
Malignant astrocytomas (MA) are aggressive brain tumours with generally poor prognosis. Grade IV astrocytomas, also known as glioblastoma multiforme (GBM), is one of the most aggressive gliomas. They are thought to arise from neural stem cells (NSCs), which undergo asymmetric cell division (ACD), resulting in two daughter cells of alternate fate, providing self-renewal through one and differentiation through the other. BRaf, a kinase involved in the MAPK pathway, has been found mutated or activated in ~4% of GBM, and the mutant BRafV600E in combination with deletion of CDKN2A, encoding p16Ink4a and p19Arf, has been found associated with paediatric MA. BRafV600E is known to signal proliferation and differentiation, however it is unknown if transformation is associated with an increase in self-renewal and thus disruption of ACD.
In this thesis I make use cells isolated from a Cre-inducible BRafV600E mouse model with concomitant Ink4a/Arf deletion. The following data shows, that expression of BRafV600E leads to an increase in symmetric cell division in NSCs, an increase in proliferative capacity, and a decrease in differentiation potential. Furthermore, specifically inhibiting of BRafV600E using the FDA-approved drug vemurafenib (PLX4032/PLX4720) shows a restoration of differentiation potential and a reduction in proliferation and self-renewing NSCs.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
asymmetric cell division proliferation differentiation glioblastoma multiforme braf olig2 paediatric astrocytoma
Schlagwörter
(Deutsch)
asymmetrische Zellteilung Proliferation Differenzierung glioblastoma multiforme braf olig2 pädiatrische Astrozytome
Autor*innen
Brian Reichholf
Haupttitel (Englisch)
The function of the BRafV600E mutation in adult neural stem cells and paediatric malignant astrocytomas
Paralleltitel (Deutsch)
Die Funktion der BRafV600E mutation in adulten neuronalen Stammzellen und in pädiatrischen bösartigen Astrozytomen
Publikationsjahr
2013
Umfangsangabe
45 S. : Ill.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Manuela Baccarini
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
42 Biologie > 42.15 Zellbiologie
AC Nummer
AC11812223
Utheses ID
27046
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |