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Toward a total synthesis of Bielschowskysin

Martin Himmelbauer

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Chemie

Betreuer*in

Johann Mulzer

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DOI

10.25365/thesis.30485

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30151.84651.846370-5

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Bielschowskysin (1), ein hoch oxygeniertes Furanocembranolid isoliert aus der gorgonischen Oktokoralle Pseudopterogorgia kallos, ist zur Zeit eines der meist verfolgten Ziele in der Naturstoffsynthese. Neben seiner herausfordernden Struktur, welche ein neuartiges Tricyclo[9.3.0.02,10]tetradecan Ringsystem und elf stereogene Zentren beinhaltet, weist es interessante zytostatische Aktivität gegen menschliche Krebszelllinien und biologische Aktivität gegen Plasmodium falciparum, dem Haupterreger von Malaria, auf. Unsere zentrale Retrosynthese von Bielschowskysin baut auf einer biomimetischen [2+2] Photocycloadditon auf, welche den Cyclobutanring und drei stereogene Zentren auf einen Schlag aufbauen soll. Diese stereoselektive Synthese hat mit (-)-Äpfelsäure und D-(+)-Glucose billige und chirale Ausgangsmaterialen. Für die Verknüpfung eines westlichen Allen-Baustein I mit einem östlichen vierfachsubstituierten Tetrahydrofuranring IV war eine Aldolreaktion die Methode der Wahl. Duch Bestrahlung mit einem sonderangefertigten Photoreaktor wurde die regio- und stereoselektive Synthese des zentralen Intermediates VI gewährleistet. Die Einfachheit, mit der diese kritische Cycloaddition vonstatten ging, ist im Hinblick auf die Komplexizität des Substrates bemerkenswert. Mehrere Makrocyclisierungen konnten aufgrund der zuverlässigen Synthese des zentralen Intermediates in Angriff genommen werden. Die Anwendung von innovativer Übergangsmetallkatalyse, unter anderem mit Au(I) Salzen, und leistungsfähiger Ringschluß-metathese, war ambitioniert aber nicht utopisch und führte zu keinem brauchbaren Ergebnis. Im Hinblick auf die zahlreichen erfolgreichen Palladium-katalysierten Cyclisierungen in der Totalsynthese wurde eine endo-selektive Heck-Makrocycliserung anvisiert. Diese Versuche führten über eine neuartige und reproduzierbare Carbo-Oxygenierung zu dem unerwarteten, hochfunktionalisierten Tricyclo[8.3.0.02,8]tridecan Kohlenstoffringsystem XII. Die erhaltene hochentwickelte, makrocyclische Struktur enthält acht stereogene Zentren, unter anderem den wichtigen quaternären C12 Kohlenstoff mit gewünschter Konfiguration. Strategien für eine Ringerweiterung zum gewünschten Tricyclo[9.3.0.02,10]tetradecan Ringsystem sind beschrieben und werden zu gegebener Zeit ausgeführt. Neben diesem zentralen Ansatz befähigte uns die flexible Synthese des östlichen Fragments dazu alternative Zugänge zu Bielschowskysin zu unternehmen.

Abstract

(Englisch)

Bielschowskysin (1), a highly oxygenated furanocembranoid isolated from the gorgonian octocoral Pseudopterogorgia kallos, is currently one of the most pursued targets in natural product synthesis. Besides its challenging molecular structure, bearing an unprecedented tricyclo [9.3.0.02,10]tetradecane ring system and eleven stereogenic centers, it was found to exhibit interesting cytotoxic activity against human cancer cell lines and shows biological activity against Plasmodium falciparum, the main causative organism of malaria. Herein, synthetic efforts towards a total synthesis of bielschowskysin, centered upon a biomimetic [2+2]-photocycloaddition to construct the western bicyclo[3.2.0]heptane core, are described. Starting from ( )-malic acid and D-(+)-glucose, a stereoselective synthetic approach was initiated. An aldol reaction was the method of choice for coupling between western allene building block I and tetrasubstituted eastern tetrahydrofuran IV. By utilizing a custom-made photoreactor, the envisaged biomimetic [2+2]-photocycloaddition regio- and stereoselectively allowed the synthesis of common central intermediate VI. The ease of the crucial cycloaddition is remarkable considering the high complexity of the substrate. A scalable route to the common intermediate allowed us to test several different macrocyclization reactions. Unfortunately, cutting-edge transition metal catalysis, including Au(I) salts, failed. Adventurous, but not unpromising, we envisaged powerful ruthenium based metathesis catalysts as tools for the macrocyclization, which remained unrewarded. Nonetheless, in regard of the numerous successful examples for palladium catalyzed cyclizations in total synthesis, we decided to tackle an endo-selective Heck-macrocyclization. Unexpectedly, an unprecedented reproducible palladium catalyzed carbo-oxygenation was observed under these conditions. The resulting highly advanced tricyclo[8.3.0.02,8]tridecane carbon ring system XII contains 8 stereogenic centers of desired configuration, including the crucial all carbon quaternary center at C12. Ring enlargement strategies to the desired tricyclo[9.3.0.02,10]tetradecane ring system of the natural product have been proposed and will be pursued in due course. Aside this central approach, the flexible synthesis of the eastern fragment enabled us to tackle alternative approaches towards bielschowskysin.

Autor*innen

Martin Himmelbauer

Haupttitel (Englisch)

Toward a total synthesis of Bielschowskysin

Publikationsjahr

2013

Umfangsangabe

IX, 250 S. : graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Christian Stark ,

Siegfried Blechert

Klassifikation

35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie

AC Nummer

AC11819041

Utheses ID

27170

Studienkennzahl

UA | 091 | 419 | |

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