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Transition metal complexes with carboxylate ligands and thiosemicarbazone-proline conjugates
synthesis, characterisation and properties
Miljan Milunovic
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Bernhard K. Keppler
DOI
10.25365/thesis.30841
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29638.89869.893565-5
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Huminstoffe sind in der Biosphäre allgegenwärtig. Sie spielen eine wichtige Rolle in biologischen Prozessen in Böden, Flüssen und Meeren (Pflanzenwachstum und Pflanzenatmung, Metall–Aufnahme durch Organismen, katalytische Polymerisation und aquatische Redox–Reaktionen). Sie kontrollieren den Transport von organischen und anorganischen Molekülen, Schadstoffen und Metallionen in der Biosphäre. Die Struktur der Huminstoffe ist sehr komplex. Um ihre Rolle als Stoffträger oder Chelatbildner zu verstehen, muss sich die Forschung auf kleine Moleküle, die Bausteine der Huminstoffe, konzentrieren. Diese Verbindungen, die oft als Modell–Huminstoffe bezeichnet werden, sind Derivate der Benzoesäure, Benzaldehyd, Phenol, sowie einige heterocyclische Verbindungen. 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure wurde als Modellverbindung gewählt, weil sie leicht Eisen (III)–Komplexe bildet. Diese wurden anschließend mittels UV–vis, IR, Mössbauer–Spektroskopie, Messung der magnetischen Suszeptibilität und Röntgenkristallographie untersucht. Der hexanukleare Eisen (III)–Komplex verfügt über eine sechskernige Eisen Peroxido–dioxido {Fe6(O2)(O)2}12+–Einheit in Sessel–Konformation. Der undecanukleare Eisen(III)–Komplex dagegen besitzt einen Kern mit 9 sechsfach koordinierten und 2 fünffach koordinierten Eisenionen. Die Besonderheit dieser Anordnung bildet die verzerrte Cuban Einheit {Fe4O4}4+. Beide Komplexe wirken als Katalysatorvorläufer bei der Oxidation von Cyclohexan zu Cyclohexanol und Cyclohexanon in Gegenwart von wässrigem H2O2 und Pyrazincarbonsäure unter milden Bedingungen. Diese Tatsachen können zu Aufklärung der Rolle von Metall–komplexen der Huminstoffe in katalytischen Prozessen von terrestrischen und wässriger Ökosysteme beitragen.
Komplexere Systeme, die Carboxylgruppen und eine dreizähnige Thiosemicarbazone Einheit enthalten, wurden ebenfalls hergestellt und erwiesen sich als gute Komplexbildner für Eisen(III). Darüber hinaus erwiesen sich diese Verbindungen als geeignet für die Entwicklung von Antikrebs–Therapeutika. Krebs ist eine der drei häufigsten Todesursachen. In der Vergangenheit basierte die Krebsbehandlung auf Cisplatin und seinen Derivaten. Nachdem Tumore gegen diese Medikamente zunehmend Resistenzen entwickelten, konzentriert sich die Aufmerksamkeit der Forschung auf neue potenzielle Therapeutika, vor allem auf die Gruppe der Thiosemicarbazone (TSC). In den letzten Jahrzehnten weckten TSCe, insbesondere, α-N-heterocyclische Thiosemicarbazone das Interesse der Wissenschaft aufgrund ihrer signifikanten Zytotoxizität (z.B. Triapine). Die geringe Wasserlöslichkeit, sowie die schweren Nebenwirkungen standen einer Weiterentwicklung bisher im Weg. Eine Möglichkeit die Wasserlöslichkeit zu erhöhen, ist die Koordination von Liganden an Metallionen. Allerdings zeigen Metall–Komplexe häufig geringere zytotoxische Aktivität als die entsprechenden Liganden. In dieser Arbeit wird eine neue Serie von Thiosemicarbazonen mit sehr guten Wasserlöslichkeiten auf Basis von Methyl Salicylaldehyd synthetisiert. Hierzu wurden die Verbindungen 2-Hydroxy-3-Methyl-(S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-5-methylbenzaldehyd thiosemicarbazon und 2-Hydroxy-3-methyl-(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-5-methylbenzaldehyd thiosemicarbazon synthetisiert und durch Elementaranalyse, UV–vis, IR, 1H– und 13C–NMR–Spektroskopie, sowie Elektrospray–Massenspektrometrie charakterisiert, sowie deren Zytotoxizität in Eierstock (CH1) und Dickdarm (SW480) Krebs–Zelllinien durch MTT–Assay getestet.
Interessanterweise führte die Komplexierung mit Kupfer(II) zu einer 5 – 13 mal höheren Zytotoxizität im niedrigen mikromolaren Konzentrationsbereich. Zusätzlich wurde das thermodynamische Verhalten von Liganden sowie deren Kupfer(II), Zink(II), Eisen(III) und Eisen(II) Komplexen in Lösung untersucht. Vorherrschende Spezies von Kupfer(II) und Zink(II) Komplexe sind monoligand, während für Eisen(III) und Eisen(II) bis–Ligand Komplexe bei physiologischem pH–Wert charakteristisch sind. Die O, N, S–Koordination und quadratisch–planare Koordinationsgeometrie der Kupfer(II) Komplexe wurden durch EPR–Spektroskopie und Röntgenstrukturanalyse bestätigt.
Abstract
(Englisch)
Humic substances are omnipresent in the biosphere and play an important role in biological processes in soil, rivers and oceans (plant growth and respiration, metal uptake by organisms, catalytic polymerisation and aquatic redox reactions). They control the transport of organic and inorganic molecules, pollutants and metal ions throughout the biosphere. The structure of humic substances is very complex, and to understand their role as transport carriers or chelating agents, investigation has to be based on small molecules, recognised as the building blocks of humic substances. Compounds often referred to as model–humic substances include derivatives of benzoic acid, benzoic aldehyde, phenol and some heterocyclic compounds. 3,4,5-Trimethoxybenzoic acid has been chosen as a model compound because it easily builds iron(III) complexes. The later have been studied by UV–vis, IR, Mössbauer spectroscopy, magnetic susceptibility measurements and X–ray crystallography. The hexanuclear iron(III) complex has a recliner conformation of a ferric peroxido–dioxido {Fe6(O2)(O)2}12+ core. The undecanuclear iron(III) complex possesses a core with 9 six–coordinate and 2 five–coordinate ferric ions. A highlighted motif of the core is the distorted cubane entity {Fe4O4}4+. Both complexes act as catalytic precursors in oxidation of cyclohexane to cyclohexanol and cyclohexanone in the presence of aqueous H2O2 and pyrazinecarboxylic acid, under mild conditions. These facts, may contribute to elucidation of the role of metal complexes of humic substances in catalytic processes of terrestrial and aqueous eco–systems.
More elaborate systems, which contain carboxylic groups and tridentate thiosemicarbazone moieties have also been prepared and proven to be good chelators for iron(III). In addition, these compounds proved to be suitable for development of anticancer drugs. Cancer is one of the three most common causes of human death. In the past, cancer treatment was based on cisplatin and its derivatives, but due to increasing tumor resistance to those drugs nowadays, attention is focused on other anticancer drug candidates, and in particular on thiosemicarbazones (TSCs). Over the last decades, TSCs, praticularly α-N-heterocyclic ones, have attracted attention due to their significant cytotoxicity (e.g., Triapine). However, the low water solubility and severe side effects make their further development difficult. One way to increase the water solubility is coordination of low soluble ligands to metal ions, but usually metal complexes show lower cytotoxic activity than the corresponding ligands. In this work, the new series of thiosemicarbazones (TSCs), based on methyl salicylaldehyde, namely, 2-hydroxy-3-methyl-(S)-pyrrolidine-2-carboxylate-5-methylbenzaldehyde thiosemicarbazone and 2-hydroxy-3-methyl-(R)-pyrrolidine-2-carboxylate-5-methylbenzaldehyde thiosemicarbazone, which were synthesized, and characterized by elemental analysis, UV–vis, IR, 1H and 13C NMR spectroscopy, and electrospray ionisation mass spectrometry, possess very good aqueous solubility. Their cytotoxicity was tested in ovarian (CH1) and colon (SW480) cancer cell lines by MTT assay.
Surprisingly, the complexation with copper(II) led to 5 – 13 times better cytotoxicity in the low micromolar concentration range. Additionally, the thermodynamic behaviour of ligands as well as their copper(II), zinc(II), iron(III) and iron(II) complexes was investigated in solution. Predominant species of copper(II) and zinc(II) are monoligand complexes, while for iron(III) and iron(II) bis–ligand complexes are characteristic at physiological pH. The O, N, S–coordination mode and square planar coordination geometry of the copper(II) complexes were confirmed by EPR spectroscopy and X–ray diffraction studies.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
transition metal complexes carboxylate ligands thiosemicarbazone-proline conjugates
Schlagwörter
(Deutsch)
Übergangsmetallkomplexe Carboxylat Liganden Thiosemicarbazon–Prolin Konjugate
Autor*innen
Miljan Milunovic
Haupttitel (Englisch)
Transition metal complexes with carboxylate ligands and thiosemicarbazone-proline conjugates
Hauptuntertitel (Englisch)
synthesis, characterisation and properties
Paralleltitel (Deutsch)
Übergangsmetallkomplexe mit Carboxylat Liganden und Thiosemicarbazon–Prolin Konjugate: Synthese, Charakterisierung und Eigenschaften
Publikationsjahr
2013
Umfangsangabe
VIII, 140 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Christian Steinberg ,
Günther Knör
AC Nummer
AC11708760
Utheses ID
27452
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |