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Synthetic studies toward the total syntheses of the jatrophane diterpenes Pl-3 and Pl-4
Rita Fürst
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Johann Mulzer
DOI
10.25365/thesis.31061
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29422.74925.858063-6
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die beiden hochoxygenierten Jatrophan Diterpene Pl-3 und Pl-4 wurden erstmals 2003 von Hohmann et al. aus Euphorbia platyphyllos isoliert. Jatrophan Diterpene zeigen unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften. Die selektive Hemmung von P-Glycoprotein (Pgp) stellt wohl die interessanteste biologische Wirkung dar. Das Transmembranprotein schleust unter ATP-Verbrauch toxische Substanzen aus der Zelle und ist somit für die Entwicklung von Resistenzen gegen Chemotherapeutika in der Krebstherapie verantwortlich.
Auf Grund des immer wieder kehrenden Substitutionsmusters im östlichen Teil (C7-C12, Jatrophan-Nummerierung) von Jatrophan Diterpenen, wie auch in Pl-3 und Pl-4, wurde im ersten Teil der Disstertation eine allgemein anwendbare, diastereoselektive Synthese des besagten Teils des Makrozyklus erarbeitet. Schlüsselschritt in der durchgeführten Synthese, die von D-Ribose ausgeht, ist eine Samariumdiiodid-induzierte Reformatsky Reaktion.
Der zweite Teil der Doktorarbeit umfasst die Ausarbeitung einer enantioselektiven Totalsynthese des Diterpenes Pl-4. Das Ziel der verfolgten Route ist die Bildung sowohl des fünf-gliedrigen als auch des zwölf-gliedrigen Rings auf einer bereits sehr weit fortgeschrittenen Stufe der Synthese. Der zwölf-gliedrige Makrozyklus soll durch eine RCM-Reaktion verknüpft werden. Als ein möglicher Vorläufer für einen späten Ringschluss durch einen nucleophilen Angriff bzw. eine radikalische Reaktion, sollte ein sterisch anspruchsvolles Vinylhalogenid dienen.
Der Schwerpunkt im zweiten Teil liegt vor allem auf der Herstellung des internen Vinylhalogenids als Vorstufe für die Ringschlussreaktion zur Formierung des fünf-gliedrigen Rings. Es wurden drei Herangehensweisen detailliert betrachtet: Unsere ursprüngliche Strategie für die Synthese eines internen Vinylhalogenids basiert auf einer regioselektiven syn-Hydrometallierung eines entsprechenden internen Alkins. Als Alternative dazu wird versucht den fünf-gliedrigen Ring direkt über eine 5-exo-dig radikalische Ringschlussreaktion zu schließen. Einen vollkommen unterschiedlichen Zugang zur Synthese von internen Vinylbromiden stellt eine regioselektive Lithiierungs-Alkylierungs-Reaktionsequenz zwischen Vinyldibromiden und entsprechenden Aldehyden dar. Die Reaktion verläuft über eine chelierende Zwischenstufe. Die Reaktionssequenz ist als Methode zur Herstellung von internen Vinylhalogeniden hervorragend geeignet und stellt eine Alternative zur Hydrometallierungsreaktion dar, die, bei sterisch gehinderten Verbindungen oftmals nicht zufriedenstellend abläuft.
Die Synthese und mechanistische Betrachtungen von anspruchsvollen Intermediaten auf dem Weg zur Totalsynthese von Pl-4 ist Inhalt der vorliegenden Dissertation.
Abstract
(Englisch)
The jatrophane diterpenes Pl-3 and Pl-4, two highly oxygenated and stereochemically demanding natural products were isolated in 2003 from Euphorbia platyphyllos by Hohmann et al. Jatrophane diterpenes show a wide range of pharmacologically promising properties, including the selective inhibition of the ATP-dependent efflux pump P-glycoprotein (Pgp), which is responsible for multi-drug resistanc (MDR) in cancer.
Jatrophane diterpenes are characterized by a bicyclo[10.3.0]pentadecane framework; a highly functionalized five-membered ring is annulated to a twelve-membered macrocycle. In most of these terpene-based natural products the two rings are trans-fused, as in Pl-3. However, a few compounds were isolated, including Pl-4, which possess a double bond at the ring junction.
The synthetic goal of the first part of this doctoral thesis is the development of a general, diastereoselective synthesis of the eastern part of the jatrophane skeleton (C7-12, jatrophane numbering). Due to the recurring stereochemical substitution pattern of this part of the macrocycle the route is suitable for the preparation of Pl-3, Pl-4 and other jatrophanes. Key step in the synthesis for the eastern segment of both compounds is a samarium diiodide mediated Reformatsky reaction.
The second part of the thesis is devoted to the investigation of an enantioselective route toward Pl-4. The aim of the proposed strategy was to close both rings, present in the natural product, at a very late stage of the synthesis. While the 12-membered macrocyle was envisaged to be elaborated through an RCM-reaction, an internal vinyl halide should serve as key intermediate for the closure of the five-membered ring via a nucleophilic, or radical reaction.
The focus of the second part rests on the preparation of an advanced internal vinyl-halide as precursor for the five-membered ring closing reaction. Three strategically different routes were investigated: The initial approach for the preparation of the advanced internal vinyl-halide relied on a late stage, regioselective syn-hydrometalation of a sterically demanding ynone. Alternatively, in a more concise manner, the alkyne of the requisite ynone could also be directly employed in a five-exo-dig ring closure reaction via a ketyl radical as intermediate. A conceptually different strategy for the synthesis of an internal vinyl halide takes advantage of a chelation controlled regioselective lithiation/alkylation reaction of an unsymmetrical terminal vinyl dibromide and the appropriate aldehyde. The method is suitable for the facile access of sterically hindered internal vinyl halides and constitutes a valuable alternative to hydrometalation reactions, as these often give unsatisfying results with sterically demanding substrates.
The mechanistic considerations and synthetic attempts proposing the preparation of highly advanced intermediates toward the natural product Pl-4 are described in detail within this thesis.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Total synthesis Euphorbiaceae Jatrophane Diterpenes Diastereoselective Reformatsky reaction Hydrometalation Ring closing metathesis Dibromide coupling
Schlagwörter
(Deutsch)
Totalsynthese Wolfsmilchgewächse (Euphorbiaceae) Jatrophan Diterpene Diastereoselektive Reformatsky Reaktion Hydrometallierung Ringschlussmetathese Dibromid Kopplung
Autor*innen
Rita Fürst
Haupttitel (Englisch)
Synthetic studies toward the total syntheses of the jatrophane diterpenes Pl-3 and Pl-4
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese von fortgeschrittenen Intermediaten auf dem Weg zur Totalsynthese der beiden Jatrophan Diterpene Pl-3 und Pl-4
Publikationsjahr
2013
Umfangsangabe
VI, 250 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Rolf Breinbauer ,
Ronald Micura
AC Nummer
AC11847712
Utheses ID
27635
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |