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Proposed metabolic function of immune-responsive gene 1 (IRG1) in terms of dendritic cell mediated immune suppression
Natalie Claudia Knapp
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Erhard Hofer
DOI
10.25365/thesis.31510
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30002.61434.279762-5
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Dendritische Zellen (DCs) besitzen sowohl im angeborenen als auch im
adaptiven Immunsystemwichtige Aufgaben und sind somit für eine normal
funktionierende Immunabwehr unabdingbar. Die Erkennung eines
Gefahrensignals, beispielsweise des Lipopolysaccharids (LPS), löst einen
Differenzierungsprozess aus bei welchem die dendritische Zelle von einem
stimulatorischen zu einem anti-inflammatorischen Zustand wechselt. Antiinflammatorische
Mechanismen werden zur Aufrechterhaltung der Homöostase
initiiert. Viele dieser induzierten Mechanismen in den dendritischen Zellen sind
jedoch noch nicht vollständig geklärt.
Wir betrachten das “immune responsive gene 1“ (IRG1), welches eine hohe
Homologie zum bakteriellen metabolischen Enzym der Methylcitrat-dehydratase
(PrpD) besitzt, als einen wichtigen Regulator des anti-inflammatorischen
Phänotyps einer DC. Das Ziel dieser Studie war es sowohl die Regulation als
auch die vermutlich durch Metabolite herbei geführte anti-inflammatorische
Funktion des IRG1 zu untersuchen.
Es konnte gezeigt werden, dass IRG1 sowohl durch verschiedene Toll-like
Rezeptor (TLR) Liganden als auch durch Zytokine selbst induziert werden kann.
Die höchste Expression des Gens wurde zu einem Zeitpunkt beobachtet in
welchem die DC einen anti-inflammatorischen Phänotyp aufzeigte. Bezüglich der
Funktion von IRG1 konnte in in-vitro Analysen gezeigt werden, dass die
Überstände von IRG1 defizienten, Interferon (IFN)-γ aktivierten DCs zu einer
gesteigerten Proliferation und Viabilität von Effektor T Zellen als auch zu einer
erhöhten Anzahl der T Helfer (Th) 1, Th17 und regulatorischen T Zell (Tregs)
Subtypen, geführt haben.
Hochleistungs-flüssigkeitschromatographische (HPLC) und Massenspektrometrische
(MS) Analysen deuteten auf angereicherte Metabolite im
Überstand von IRG1 exprimierenden DCs hin. Unsere Resultate weisen auf eine
durch IRG1 erzielte Kopplung des Metabolismus und des Immunsystems hin.
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Diese Kopplung kommt durch eine zusätzlich induzierte Immunregulation, bei
welcher immunsuppressive Metabolite ausgeschüttet werden, zustande.
In unserer Studie konnte IRG1 als ein neues Zielgen identifiziert werden, um die
immun-stimulatorische Kapazität von DCs durch das Ausschalten seiner
vermutlich immun-suppressiven Funktion zu verbessern. Zukünftige Studien zur
Aufklärung der durch IRG1 induzierter immun-regulatorischer Mechanismen sind
von großer Notwendigkeit. Die Inhibierung dieses Gens kann zur Verbesserung
von immuntherapeutischen Strategien führen.
Abstract
(Englisch)
Dendritic cells (DCs) are significant for a proper immune defense by orchestrating
the innate and adaptive immunity. Upon receiving a danger signal, such as LPS,
DCs start to undergo a differentiation process by switching from an immunestimulatory
to an immune-suppressive mode of action. The immune suppressive
mechanisms initiated by DCs are needed to keep a balance in the immune
system in order not to exaggerate immune responses. However, some of these
immune suppressive mechanisms provided by DCs are not fully understood and
characterized yet.
We consider the immune responsive gene (IRG) 1, which has high homology to
the bacterial metabolite enzyme methylcitrate-dehydratase (PrpD), as an
important regulator of the immune suppressive DC phenotype. The aim of this
study was to investigate the regulation as well as the proposed immune
suppressive function of IRG1 mediated via metabolites.
We found that IRG1 is induced by several Toll-like receptor (TLR) ligands as well
as by cytokines and shows its highest expression at a time, when DCs become
anti-inflammatory. Considering the function of IRG1, we observed in our in vitro
analyses that the supernatants of IRG1 deficient, interferon (IFN)-γ activated DCs
led to enhanced proliferation and viability of effector T cells as well as elevated
numbers of the T helper (Th) 1, Th17 and regulatory T cell (Tregs) subsets.
Furthermore, high performance liquid chromatography (HPLC) and mass
spectrometry (MS) analyses, revealed the presence of some enriched
metabolites in the supernatant of IRG1 expressing DCs. Our results indicate that
IRG1 links metabolism to immunity by providing an additional layer of immune
regulation through the production of soluble immune suppressive metabolites.
Collectively, our study identified IRG1 as a novel target to improve the immunestimulatory
capacity of DCs by inhibiting its putative immune-suppressive
function. Future studies are needed to elucidate the immune regulatory
mechanisms provided by IRG1 and its metabolites. Its inhibition might be useful
to improve immune therapeutic strategies.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
dendritic cells IRG1 immune suppression transfection
Schlagwörter
(Deutsch)
Dendritische Zellen IRG1 Immunsuppression Transfektion
Autor*innen
Natalie Claudia Knapp
Haupttitel (Englisch)
Proposed metabolic function of immune-responsive gene 1 (IRG1) in terms of dendritic cell mediated immune suppression
Paralleltitel (Deutsch)
Erwartete metabolische Funktion des "immune-responsive gene 1" (IRG1) im Bezug auf Dendritische Zell mediierte Immunsuppression
Publikationsjahr
2014
Umfangsangabe
92 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Erhard Hofer
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC12003462
Utheses ID
28013
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |