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The role of AIF and Tspan6 in mouse cancer models

Blanka Pranjic

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Zentrum für Molekulare Biologie

Betreuer*in

Josef-Martin Penninger

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URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30212.20509.132164-6

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Krebs wird immer häufiger zur Todesursache durch wachsende medizinische Fortschritte, die unsere Lebenserwartung steigern. Obwohl unser grundlegendes Wissen über Krebserkrankungen sich erweitert hat, ist die Fähigkeit, dieses Wissen in einen gesundheitlichen Nutzen für Patienten umzusetzen, beschränkt. Mausmodelle für verschiedene Krebsarten stellen einen alternativen Weg dar, um Ursachen von malignen Erkrankungen zu erkennen und ermöglichen die Beobachtung und Manipulation einer komplexen Erkrankung in einer Weise, die unmöglich bei Patienten durchzuführen wäre. Der erste Teil dieser Arbeit beschreibt die Rolle von AIF (Apoptose-induzierender Faktor) in einem Kras-getriebenen Maus Lungenkrebs, das ein Modell des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) darstellt. AIF hat zwei verschiedene Funktionen: eine apoptotische und eine pro-Überlebensfunktion und ist daher ein interessanter Kandidat für Krebs-Studien, da Krebserkrankungen genetische Inaktivierung von verschiedenen Zelltod-Signalwegen und eine Veränderung im Energiestoffwechsel vorweisen. Die genetische Inaktivierung von AIF im Kras Lungenkrebs-Modell führte zu einem Überlebensvorteil, mit verzögerter Tumorentstehung und verringerter maligner Progression. AIF ist wichtig für das reibungslose Funktionieren der Atmungskette und für den Prozess der Oxidativen Phosphorylation ( OXPHOS ) in den Mitochondrien. In Abwesenheit von AIF wurde in sehr frühen Stadien der Tumorentwicklung eine Veränderung in der Energierversorgung in Richtung Glykolyse beobachtet. Interessanterweise stellt diese Veränderung im Stoffwechsel, wie es bei vielen Krebsarten der Fall ist, in dem Kras Lungenkrebsmodell einen Nachteil für den Krebs dar. Obwohl AIF wichtig für den Prozess der Apoptose ist, zeigen unsere Ergebnisse, dass die Re-Expression einer mutierten Form von AIF (mit funktionierender Atmungskette und OXPHOS, aber einer fehlenden apoptotischen Funktion) in AIF knockout Kras transgenen Mäusen, nicht für das Überleben vorteilhaft war. Diese Daten zeigen, dass die Wiederherstellung der lebenswichtigen Funktionen von AIF und OXPHOS das Fortschreiten von Kras-induziertem Lungenkrebs beschleunigt. Darüber hinaus scheint die Stoffwechselveränderung in Richtung Glykolyse ungünstig für den Tumorwachstum in diesem Lungenkrebsmodell zu sein. Im zweiten Teil der Arbeit wird die Rolle eines neuen potenziellen Tumor-Suppressor-Gens, Tspan6, in Lungen-und Brustkrebs Mausmodellen beschrieben. Brustkrebs ist die häufigste bösartige Krebserkrankung bei Frauen weltweit. Interessanterweise, beschleunigte die Inaktivierung von Tspan6 deutlich die Entstehung und das Wachstum des Tumors in unserem MPA/DMBA-induzierten Brustkrebs-Modell und resultierte in einer deutlich reduzierten Lebensdauer. Diese Daten wurden in K5-Cre Tspan6 konditionalen knockout-Mäusen mit spezifischer Inaktivierung in Epithelzellen der Milchdrüsen reproduziert. Auch hier beobachteten wir eine signifikante Abnahme der Überlebensrate von Knockout-Mäusen im Sexhormone-induzierten Brustkrebsmodell. Darüber hinaus, haben wir die Rolle von Tspan6 auch im Kras Lungenkrebs getestet und festgestellt, dass die Inaktivierung von Tspan6 ebenfalls zu einer verminderten Lebensdauer führt. Die gleichzeitige Inaktivierung von Tspan6 und des klassischen Tumor -Suppressor Gens p53 resultierte in einer stark reduzierten Lebensdauer, sowohl in Tspan6 knockout, als auch in wildtyp Mäusen. In verschiedenen Mauskrebsmodellen ist daher das Fehlen von Tspan6 vorteilhaft für den Tumorwachstum und verringert die Lebendauer. Tspan6 ist daher ein neues Tumor-Suppressor-Gen.

Abstract

(Englisch)

Cancer is a major and still increasing cause of death in humans as health advances continue to extend the life spans of our populations. Although our basic understanding of cancer has increased, our ability to translate this knowledge into a benefit for patients unfortunately remains limited. Mouse models of cancer provide an alternative way to study the causes, progression, and treatments of malignancies, allowing observation and manipulation of a complex disease in a manner impossible to perform in patients. The first part of this thesis describes the role of the apoptosis-inducing factor (AIF) in a Kras-driven mouse lung cancer model, which represents a model of non-small-cell lung carcinoma (NSCLC). AIF has two distinct functions: an apoptotic and a pro-survival function. AIF is therefore an interesting candidate for cancer study since cancers display downregulation of apoptotic pathways and a change in energy metabolism. Deletion of AIF in the Kras-driven lung cancer model resulted in a survival advantage, with delayed tumor onset and decreased malignant progression. AIF is important for the proper function of the respiratory chain and the process of oxidative phopsphorylation (OxPhos) in the mitochondria. In the absence of AIF a switch in metabolism towards glycolysis was observed at very early stages of tumor development. Interestingly, this change in metabolism, as it is displayed by many cancers, resulted in a growth disadvantage of Kras-driven lung cancer. Although AIF plays a role in apoptosis, our results show that re-expression of mutant AIF (displaying an intact mitochondrial, but an abrogated apoptotic function) in AIF knockout Kras animals, was not advantageous for survival. This data reveals that restoring AIF’s vital functions and OxPhos accelerates progression of Kras-driven lung cancer. Furthermore, the switch to glycolysis in this lung cancer model seems to be unfavourable for tumor growth. In the second part of the thesis, the role of a novel candidate tumor suppressor gene, Tspan6, was investigated in lung and breast cancer mouse models. Breast cancer is among others one the most common malignancies in women worldwide and we used different breast cancer mouse models closely mimicking this disease. Interestingly, deletion of Tspan6 significantly accelerated onset and tumor growth in the MPA/ DMBA-induced breast cancer model leading to significantly reduced survival. This data was reproduced in conditional K5-Cre Tspan6 knockout mice carrying a Tspan6 deletion in mammary epithelial cells. Again we observed a significant decrease in survival of conditional knockout mice in the same breast cancer model. In addition, we tested the role of Tspan6 in the Kras mouse lung cancer model and found that deletion of Tspan6 likewise resulted in decreased survival. However, deletion of both Tspan6 and the tumor suppressor p53 greatly reduced survival in Tspan6 knockout as well as wild type mice. Thus, using different mouse cancer models we discovered that Tspan6 deletions significantly accelerate tumor growth and decrease survival. Therefore, Tspan6 represents a novel tumor suppressor gene.

Autor*innen

Blanka Pranjic

Haupttitel (Englisch)

The role of AIF and Tspan6 in mouse cancer models

Publikationsjahr

2014

Umfangsangabe

166 S. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Emilio Casanova ,

Guido Kroemer

Klassifikation

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie

AC Nummer

AC11347532

Utheses ID

28083

Studienkennzahl

UA | 091 | 490 | |

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