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Synthesis and characterisation of a cell-penetrating homing peptide (CPHP) conjugated to a cytotoxic metal-based paullone
Stefanie Hackl
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Vladimir Arion
DOI
10.25365/thesis.31883
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29090.05552.670470-4
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Da Krebserkrankungen zu den führenden Todesursachen zählen, ist ihre Behandlung unter anderem durch Chemotherapie von großer Bedeutung. Unter den zugehörigen Therapeutika wird besonders auf Platin basierenden, antineoplastischen Wirkstoffen ein großer Erfolg zugeschrieben. Nichtdestotrotz ist deren Anwendung mit schwerwiegenden Nachteilen verbunden, die Nebenwirkungen aufgrund von mangelnder Selektivität gegenüber kanzerogenen Zellen beinhalten, sowie intrinsische/erworbene Resistenzen, die eine Wirksamkeit nur gegenüber einer begrenzten Tumoranzahl zur Folge haben. Ausgelöst durch diese Aspekte begann die Forschung mit der Entwicklung anderer metallbasierender, tumorinhibierender Verbindungen. Unter den verschiedensten, metallhaltigen Chemotherapeutika in Entwicklung stellen die rutheniumenthaltenden die am besten untersuchten und vielversprechendsten Kandidaten dar, besonders da NAMI-A und KP1019 die klinischen Phase I und einleitende Versuche der Phase II absolviert hatten. Zusätzlich kann ein synergistischer Effekt durch Koordination antiproliferativ wirkender Liganden an Ruthenium erreicht werden. Paullone, eine Klasse heterozyklischer Verbindungen mit hoher antiproliferativer Aktivität, wurden als potentielle CDK(Cyclin abhängige Kinase)-Inhibitoren, die in die Regulation des Zellzyklus involviert sind, entdeckt. Des Weiteren konnten Metallbindungsstellen an der Peripherie des Paullongrundgerüsts generiert werden, um so Metalle zu koordinieren. Durch weitere Erforschung einer auf selektivem Transport von Zytostatika basierenden Strategie sollen auftretende Nebenwirkungen reduziert werden. Unter den Verbindungen, die dazu in der Lage sind, stellen Cell-penetrating homing Peptide (CPHPs) geeignete Vertreter dar. Sie können durch Konjugation als Träger diverser Verbindungen dienen, mit diesen in Kombination spezifische, sich an Zelloberflächen befindliche Rezeptoren anvisieren und sich in deren Zellen durch Endozytose einschleusen. Svensen, N. et al. gelang es die Sequenz LKKP als CPHP mit Selektivität gegenüber K562 myeloischen Leukemie Zellen zu identifizieren.
Im Rahmen dieser Arbeit konnten zwei Ruthenium-Komplexe mit einem Paullon bzw. dessen Peptid-Konjugat synthetisiert werden. Die isolierten Verbindungen wurden mittels 1D/2D-NMR, Röntgendiffraktometrie, RP-HPLC, HR-ESI-MS, IR- und UV-vis Spektroskopie charakterisiert. Außerdem erfolgte eine Untersuchung der Stabilität der Komplexe in wässrigem Medium mit optischer Spektroskopie. Die zytotoxische Wirkung des Peptids, der Paullonliganden und der rutheniumbasierten Verbindungen wurde in der K562 myeloischen Leukemie Zelllinie getestet.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Ruthenium Paullon CPHP
Autor*innen
Stefanie Hackl
Haupttitel (Englisch)
Synthesis and characterisation of a cell-penetrating homing peptide (CPHP) conjugated to a cytotoxic metal-based paullone
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese und Charakterisierung eines Konjugats bestehend aus einem cell-penetrating homing Peptid (CPHP) und einem zytotoxischen, metall-basierenden Paullon
Publikationsjahr
2014
Umfangsangabe
79 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Vladimir Arion
Klassifikation
35 Chemie > 35.42 Präparative Anorganische Chemie
AC Nummer
AC12020857
Utheses ID
28350
Studienkennzahl
UA | 066 | 862 | |