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Impact of ABC transporters on secondary fungal metabolites as remedies or toxins
Tarik Becic
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Rosa Lemmens-Gruber
DOI
10.25365/thesis.32247
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29436.32185.388462-5
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
ABC-Transporter bekommen immer mehr wissenschaftliche Bedeutung. Erste Beweise wiesen darauf hin, dass diese Klasse von Transportern an der Aufnahme von Nährstoffen beteiligt sei. Ihre Existenz in unterschiedlichen Zelltypen in verschiedenen Organismen wurde aber später bewiesen. In den letzten Jahrzehnten wurde auch gezeigt, dass sie viele andere Rollen haben auβer einfacher Nährstoffaufnahme. Im menschlichen Körper haben sie viele physiologische Rollen, z.B. Transport von Phospholipiden, Chloridkanäle, Lipidmetabolismus, Regulierung der Permeabilität in unterschiedlichen Blut-Gewebe Barrieren; aber auch viele pathologische Erscheinungen resultieren aus Mutationen in ABC-Transportern, die zu Funktionalitätsverlust führen, wie cystische Fibrose, progressive familiäre intrahepatische Cholestase, X-verbundene sideroblastische Anämie und viele andere Erkrankungen. Die Relevanz dieser Transporterklasse in Pharmakotherapie nahm in den letzten Jahrzehnten an Bedeutung zu aufgrund der Beweise, dass sie stark am Transport vieler Wirkstoffe beteiligt sind, von den lipidsenkenden Statinen bis zu Chemotherapeutika, die klinisch in der Therapie von malignen Erkrankungen eingesetzt werden. Die Exprimierung, vor allem Überexprimierung, ist verbunden mit Therapieversagen in vielen malignen Formen. Aufgrund sehr breiter Verteilung im menschlichen Körper und dem breitem Spektrum von Substanzen, die sie über Zellmembranen und Gewebebarrieren transportieren können, hat diese Transporterklasse groβe Bedeutung auch in Metabolismus von Wirkstoffen, inklusive Absoprtion, Verteilung, und Ausscheidung. Weiterhin tragen sie auch den Interaktionen zwischen Wirkstoffen im Sinne der Pharmakokinetik bei.
Es ist lang bekannt, dass im Sekundärmetabolismus von Bakterien, Pilzen, Algen, und Pflanzen eine Groβzahl von biologisch aktiven Substanzen aufgebaut wird. Die Welt der Pilzorganismen, die über eine Million verschiedene Arten enthält, ist eine groβe Quelle an Arzneistoffen und Mykotoxinen. Obwohl Pilzextrakte in unterschiedlichsten Formen sehr lange in der traditionellen Medizin weltweit eingesetzt werden, begann die arzneiliche Anwendung von reinen Pilzsubstanzen erst im 20. Jahrhundert. Penicilline, eine sehr bekannte und breit eingesetzte Klasse von Antibiotika, wurden nach der Entdeckung von Penicillin G am Ende der 1920er Jahre entwickelt. Andere Antibiotika wie Cephalosporine und Fusidinsäure, sowie das Antimykotikum Griseofulvin, folgten. Die Zeit der Organtransplantationen begann mit der Entdeckung immunsuppressiver Wirkstoffe Cyclosporin A und Mycophenolatmofetil, die einen groβen klinischen Wert auch in der Therapie von Autoimmunerkrankungen haben. Statine, eine der wichtigsten und häufigst eingesetzten Wirkstoffklassen heutzutage, gehen auf die Entdeckung des Pilzmetaboliten Compactin zurück, der aber nie zur klinischen Anwedung eingeführt wurde, und Lovastatin, das erste Statin eingesetzt in der Therapie von Lipidstörungen. Ergotalkaloide bilden eine besonders interessante und groβe Gruppe von Wirkstoffen, die effektiv in der Therapie von verschiedenen Erkrankungen eingesetzt werden, wie z.B. Morbus Parkinson, postpartum Blutung, Hypotonie. Andererseits haben Ergotalkaloide eine lange Geschichte in Bezug auf ihr toxisches Potential, und sind auch Ausgangssubstanzen in der modernen Entwicklung von starken Halluzinogenen. Mykotoxine sind sekundäre Pilzmetabolite, die teilweise mit negativen Gesundheitseffekten verbunden sind. Für die Mehrheit von Mykotoxinen bestehen feste in vivo Beweise in Bezug auf Gesundheitseffekte nur in Tieren. Menschen nehmen Mykotoxine meistens durch die Konsumation von Nahrungsmitteln auf, wie z.B. Getreide und ihre Produkte, Milchprodukte, Obst usw., die mit Pilzen und durch sie hergestellte Mykotoxinen kontaminiert sind. Negative Gesundheitseffekte auf Menschen wurden klar bewiesen und stehen fest für z.B. Aflatoxine, insbesondere Aflatoxin B1, das eine starke hepatotoxische und hepatocarcinogene Wirkung hat. Was die Gesundheitswirkungen von anderen Mykotoxinen betrifft, viele Unsicherheiten bestehen noch immer aufgrund allgemein nichtausreichenden Beweisen und der Tatsache, dass diese aus in vitro Experimenten stammen. Zusätzlich ist es oft schwierig genaue Dosengrenzen bezüglich Gesundheitseffekte zu setzen, weil in vielen Experimenten zweideutige Ergebnisse erhalten wurden – ein limitierender Faktor für die genaue Bestimmung welche Auswirkung die Konsumierung von pilzkontaminierten Nahrungsmitteln auf die Gesundheit hat.
Es ist daher relevant zu erforschen wie ABC-Transporter mit sekundären Pilzmetaboliten als Arzneistoffe und Mykotoxine interagieren. Studien über solche Interaktionen auf unterschiedlichen Niveaus werden in dieser Literaturarbeit präsentiert. Wie sich die genetische Ausstattung von ABC-Transportern auf die Pharmakokinetik von Lovastatin und Cyclosporin A auswirkt, welchen Einfluss ABC-Transporter auf die Absorption, Gewebsverteilung, und Ausscheidung von sekundären Pilzmetaboliten haben, wie sie vor der toxischen Wirkung der Mykotoxine schützen und deren Grad mitbestimmen, welchen Einfluss diese Wechselwirkungen auf den pharmakokinetischen Profil haben, und viele andere Aspekte werden diskutiert.
Diese Literaturarbeit ist aufgebaut aus drei Hauptteilen. Im ersten Teil werden die Entdeckung der ABC-Transporter, ihre Struktur und Wirkmechanismus, und menschliche ABC-Transporter im Sinne der Physiologie und Pathologie präsentiert. Der zweite Teil gibt einen Überblick über sekundäre Pilzmetabolite, die als Arzneistoffe eingesetzt werden, sowie über die wichtigsten Mykotoxine. Die Wechselwirkungen zwischen den ABC-Transportern und sekundären Pilzmetaboliten analysierenden Studien werden im dritten Teil in Detail präsentiert. Eine allgemeine Schlussfolgerung, die aus den identifizierten Studien hervorgeht, wird am Ende präsentiert.
Vermerk: Diese Diplomarbeit beinhaltet Bilder.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
ABC transporters secondary fungal metabolites mycotoxins remedies
Schlagwörter
(Deutsch)
ABC Transporter sekundäre Pilzmetabolite Mykotoxine Arzneistoffe
Autor*innen
Tarik Becic
Haupttitel (Englisch)
Impact of ABC transporters on secondary fungal metabolites as remedies or toxins
Paralleltitel (Deutsch)
Einfluss von ABC Transportern auf sekundäre Pilzmetabolite als Arzneistoffe oder Gifte
Publikationsjahr
2014
Umfangsangabe
135 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Rosa Lemmens-Gruber
AC Nummer
AC11612985
Utheses ID
28658
Studienkennzahl
UA | 449 | | |