Detailansicht
Platelet function under systemic oxidative stress
the role of native and modified lipoproteins
Alice Assinger
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Ibrahim Elmadfa
DOI
10.25365/thesis.3331
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29205.72967.171870-8
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Neben ihrer zentralen physiologischen Bedeutung für die primäre Hämostase und die plasmatische Blutgerinnung spielen Thrombozyten und ihr Aktivierungszustand eine entscheidende Rolle in der Entstehung und dem Fortschreiten atherosklerotischer Erkrankungen.
Eine Vielzahl an Befunden weist darauf hin, dass Lipoproteine - speziell LDL und HDL – imstande sind, die Thrombozytenaktivierung direkt zu beeinflussen. Hohe Plasmakonzentrationen von HDL gehen mit einer verminderten Thrombozytenreaktivität einher, während erhöhte Plasmakonzentrationen von LDL eng mit Thrombozytenhyperreaktivität korrelieren.
Da jedoch Lipoproteine von hypercholesterinämischen Patienten eine erhöhte Anfälligkeit für oxidative Modifizierung zeigen bleibt unklar, ob die in diesen Patienten zu beobachtende Thrombozytenaktivierung primär eine Folge der erhöhten LDL Konzentrationen oder eine Konsequenz der Lipoproteinoxidation ist.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass nicht nur native HDL sondern auch native LDL einen inhibierenden Effekt auf Thrombozyten ausüben. Beide Lipoproteinklassen sind im Stande die durch verschiedene Agonisten verursachte Thrombozytenaggregation und Degranulierung abzuschwächen.
Nach Oxidation der Lipoproteine durch das in vivo vorkommende Oxidans Hypochlorit verlieren sowohl LDL als auch HDL ihren hemmenden Einfluss auf die Thrombozytenfunktion und entwickeln die Fähigkeit unabhängig von anderen Agonisten Thrombozytenaggregation, Degranulierung und GPIIb/IIIa Aktivierung hervorzurufen, wie auch die intrazelluläre VASP Phosphorylierung zu reduzieren. Darüber hinaus sind Hypochlorit-oxidierte LDL im Stande, die Expression von CD40L an der Thrombozytenoberfläche zu induzieren. Dieser Befund ist auch insofern von großem Interesse, als CD40L Entzündungen und prothrombotische Antworten hervorruft, welche für das Fortschreiten von atherosklerotischen Geschehnissen mitverantwortlich sind.
Die in dieser Arbeit präsentierten Daten weisen darauf hin, dass der Scavenger Rezeptors CD36 eine zentrale Rolle in der Interaktion von Thrombozyten mit oxidierten Lipoproteinen spielt, da das Blocken dieses Rezeptors zu einer starken Abschwächung der biologischen Wirkung oxidierter Lipoproteine auf die Thrombozyten führt.
Die hier vorgestellten Befunde unterstützen das Modell, dass oxidativer Stress in engem Zusammenhang mit (potentiell) pro-thrombotischen und pro-inflammatorischen Folgereaktionen steht und dass hierbei Thrombozyten wie auch Lipoproteine eine entscheidende Rolle einnehmen.
Abstract
(Englisch)
Besides their important function in primary haemostasis and coagulation, platelets and their activation state play a pivotal role in the initiation and progression of atherosclerotic disease.
A wealth of evidence indicates that lipoproteins, especially low density lipoproteins (LDL) and high density lipoproteins (HDL), directly influence the activity state of platelets. It is generally accepted that high plasma levels of HDL inversely correlate with platelet hyperreactivity, whereat plasma levels of LDL show the opposite effect. Since hypercholesterolemic patients also show enhanced susceptibility to oxidative lipoprotein modification, it remains unclear if the underlying mechanism of platelet activation in these patients is a consequence of lipoprotein oxidation.
Results of this study indicate that not only native HDL but also native LDL have inhibitory effects on platelet activation. Both classes of lipoproteins are able to impair agonist-induced platelet aggregation and degranulation.
Upon oxidative modification of lipoproteins, which was performed by the in vivo occurring oxidant hypochlorite, not only LDL but also HDL invert their function and acquire the ability to independently trigger platelet aggregation, degranulation, GPIIb/IIIa activation and decrease of VASP phosphorylation. Moreover, hypochlorite-oxidised LDL upregulate expression of platelet CD40L. The latter is of special interest since (soluble) CD40L elicits inflammatory and pro-thrombotic responses that favour and accelerate the progression of atherosclerosis.
The results shown within this work clearly argue for a central role of scavenger receptor CD36 in the interaction of platelets with oxidised lipoproteins, since blocking of this receptor leads to a strong attenuation of all platelet-activating effects.
These novel findings further support the model that oxidative stress is closely related to potentially atherogenic events and that the interaction of platelets and lipoproteins might therefore play a pivotal role in the progression of these events.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
platelets oxidative stress lipoproteins LDL HDL atherosclerosis
Schlagwörter
(Deutsch)
Thrombozyten oxidativer Stress Lipoproteine LDL HDL Atherosklerose
Autor*innen
Alice Assinger
Haupttitel (Englisch)
Platelet function under systemic oxidative stress
Hauptuntertitel (Englisch)
the role of native and modified lipoproteins
Paralleltitel (Deutsch)
Thrombozytenfunktion unter systemisch oxidativen Stress ; die Rolle von nativen und modifizierten Lipoproteinen
Publikationsjahr
2008
Umfangsangabe
135 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Cem Ekmekcioglu ,
Peter Stangenberg
Klassifikation
44 Medizin > 44.86 Hämatologie
AC Nummer
AC07474554
Utheses ID
2916
Studienkennzahl
UA | 091 | 474 | |