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Syntheses of highly functionalized cyclopentane segments
towards the total synthesis of Pl-3
Christoph Reinhard Lentsch
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Johann Mulzer
DOI
10.25365/thesis.32920
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30204.75160.203161-2
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Gattung Euphorbia gehört zur Pflanzenfamilie der Wolfsmilchgewächse und gilt mit ihren mehr als 2000 bekannten Arten als eine der größten Gattungen im Pflanzenreich. Viele Wolfsmilchgewächse wurden in der traditionellen Pflanzenheilkunde verwendet um verschiedene Krankheiten, wie beispielsweise Gonorrhö, Migräne, Darmparasiten, Hautkrankheiten und Warzen zu heilen.
Seit der Isolation von Jathrophon durch Kupchan im Jahr 1970, ist das Interesse an den bioaktiven Wirkstoffen der Mitglieder der Euphorbiaceae Pflanzenfamilie stetig angewachsen. Die milchigen Latizes verschiedener Euphorbia-Arten enthalten eine Vielzahl von strukturell unterschiedlichen Diterpenen, welche ein breites Spektrum an biologischen Eigenschaften zeigen, darunter besonders hervorzuheben sind die Wirksamkeit als Multidrug-Resistance Modulatoren und antiproliferative Eigenschaften.
Trotz der großen Zahl isolierter Naturstoffe aus der Familie der Euphorbiaceae, wurden bis heute nur sehr wenige davon synthetisiert. Durch die pharmakologischen Eigenschaften der Jatrophan Diterpene, sowie den faszinierenden Strukturmerkmalen dieser terpenbasierenden Naturstoffe, wird im Rahmen dieser Arbeit die Entwicklung eines neuen Syntheseansatzes des Jatrophan Diterpens Pl 3 vorgestellt. Pl-3 besteht aus einem hoch oxygenierten, trans-verknüpften Bicyclo[10.3.0]pentadecan Grundgerüst und wurde 2003 von Hohmann und Mitarbeitern aus Euphorbia platyphyllos, einer vor allem in Südeuropa auftretenden, einjährigen, krautigen Pflanze isoliert.
Auf dem Weg zu einer möglichen Totalsynthese von Pl-3 wurden drei neue Wege zu fünfgliedrigen Ringsynthonen entwickelt, welche bei der Synthese von verschiedenen Jatrophan Diterpenen nützlich sein können. In der ersten Synthesestrategie werden eine diastereoselektive C-2 Kettenverlängerung, eine RCM-Reaktion und eine Hydroborierungsreaktion als Schlüsselreaktionen verwendet. Aufgrund der verwendeten, orthogonalen Schutzgruppenstrategie sind die dabei hergestellten Fünfringfragmente nützliche Bausteine für die Synthese von verschiedenen Jatrophan Diterpenen. Unser zweiter, verbesserter Zugang basiert vorwiegend auf metallkatalysierten Reaktionen und beinhaltet eine Eninmetathese und eine Palladium katalysierte, reduktive Epoxidöffnungsreaktion. Die neuartige Anwendung der DACH-Phenyl Trost-Liganden in der diastereoselektiven, reduktive Epoxidöffnung stellt eine Erweiterung von Shimizus Protokoll dar, die bei der Synthese komplexer Naturstoffe genutzt werden kann. Der konzeptionell unterschiedliche, dritte Zugang geht von (±) cis Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on aus und als Schlüsselschritte werden eine enzymatische kinetische Racematspaltung, eine Baeyer−Villiger Oxidation und eine Iodolaktonisierung verwendet. Zusätzlich wurde ein substratgesteuertes Alkylierungsprotokoll ausgearbeitet, welches den Zugang zu (C4, C15)-trans-substituierte Fünfringsynthons liefert, welche in der überwiegenden Mehrzahl der Jatrophan Diterpene vorhanden ist. Die etablierten Protokolle und Methoden sind wichtige Syntheseleistungen und bilden die Grundlage für eine spätere Totalsynthese des Jatrophan Diterpens Pl-3.
Abstract
(Englisch)
Consisting of more than 2000 known species the genus Euphorbia is considered to be one of the largest genera in the plant kingdom. Many species of the widely distributed spurges, have been extensively used in traditional herbal folk medicine to cure various health conditions, such as skin diseases, gonorrhea, migraine, intestinal parasites and warts.
Since the isolation of jathrophone in 1970 by Kupchan, the interest in active ingredients of members of the Euphorbiaceae family is steadily increasing. The milky latices of Euphorbia species contain a vast number of structurally diverse diterpenes, which show a wide range of biological properties, among those, antiproliferative and multidrug resistance modulating activities are most remarkable.
Despite the large number of Euphorbiaceae constituents isolated so far, only few have been synthesized up to now. Prompted by the pharmacological properties of jatrophane diterpenes as well as the challenging structural features of the terpene-based natural products, the work discussed within this thesis is devoted to the development of a synthetic approach toward the jatrophane diterpene Pl-3. It consists of a highly oxygenated trans-fused bicyclo[10.3.0]pentadecane skeleton and was isolated in 2003 by Hohmann and co-workers from Euphorbia platyphyllos, a glabrous or pubescent annual plant, which occurs mainly in southern Europe.
En route, three approaches toward five-membered ring synthons, useful in the synthesis of various jatrophane diterpenes were developed. The first approach features a diastereoselective C-2 elongation, an RCM reaction and a hydroboration reaction as key transformations. Due to the orthogonal protecting group strategy the two achieved diastereomeric cyclopentane fragments are useful building blocks for the synthesis of jatrophane diterpenes in general. The improvements in our second approach are strongly based on metal catalyzed reactions and include an enyne metathesis and a palladium-catalyzed, reductive epoxide opening reaction. The novel application of the DACH-phenyl Trost ligand in the diastereoselective, reductive epoxide opening is an extension of Shimizu’s protocol and demonstrates a new, valuable method, which can be utilized in the synthesis of complex natural products. The conceptually different, third approach starts from (±)-cis-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one and features an enzymatic kinetic chiral resolution, a Baeyer−Villiger oxidation and an iodolactonization reaction as key steps. Additionally, a substrate controlled alkylation protocol was elaborated, which grants access to the (C4, C15)-trans-substituted five-membered ring fragment, present in the majority of jatrophane diterpenes. The established protocols are important synthetic achievements and constitute the foundation for the total synthesis of the jatrophane diterpene Pl-3.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Natural products Total synthesis Medicinal chemistry Terpenoids Oxidation Lithium Reductive epoxide opening
Schlagwörter
(Deutsch)
Naturprodukte Totalsynthese Medizinische Chemie Terpene Oxidation Lithium Reduktive Epoxidöffnung
Autor*innen
Christoph Reinhard Lentsch
Haupttitel (Englisch)
Syntheses of highly functionalized cyclopentane segments
Hauptuntertitel (Englisch)
towards the total synthesis of Pl-3
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese von hochfunktionalisierten Cyclopentansegmenten ; Studien zur Totalsynthese von Pl-3
Publikationsjahr
2014
Umfangsangabe
X, 222 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Thomas Rosenau ,
Peter Gärtner
Klassifikationen
35 Chemie > 35.07 Chemisches Labor, chemische Methoden ,
35 Chemie > 35.17 Katalyse ,
35 Chemie > 35.51 Organische Reaktionen, Stereochemie ,
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie ,
35 Chemie > 35.59 Heterocyclische Verbindungen ,
35 Chemie > 35.66 Terpene, Steroide, Alkaloide ,
35 Chemie > 35.68 Organische Verbindungen: Sonstiges ,
35 Chemie > 35.69 Organische Chemie: Sonstiges
AC Nummer
AC12094756
Utheses ID
29240
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |