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New perspectives of drug design for DNA interacting anti-cancer treatment
Regina Schoba
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Helmut Spreitzer
DOI
10.25365/thesis.33218
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29899.76390.638266-2
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Krebs gilt als die häufigste Todesursache in Industrieländern und zweithäufigste in Entwicklungsländern. Allein im Jahr 2012 wurden weltweit 14,1 Millionen Neuerkrankungen gezählt. Die Behandlungsmöglichkeiten von Tumoren beinhalten chirurgische Eingriffe, Bestrahlung und Chemotherapie. Ein sehr hoher Prozentsatz der heutzutage verwendeten Chemotherapeutika entspricht der Kategorie DNA-interagierende-Arzneistoffe. Diese Substanzen stehen mit der DNA mittels drei Bindungsmethoden in Wechselwirkung: interkalieren, groove binding und kovalentes crosslinking. Unser Wissen über die genauen Beziehungen zwischen DNA-Bindung, chemischen Strukturen und biologischer Aktivität, darunter auch Genotoxizität, verbleibt jedoch unvollständig. Enorme Nebenwirkungen stammen von nicht bzw. wenig vorhandener Spezifität der eingesetzten Medikamente. Seitdem jedoch detailliertere Informationen über die DNA-Struktur vorhanden sind, gibt es Hoffnung auf eine Erhöhung dieser Spezifität, um grobe Nebenwirkungen, vor allem an gesunden Zellen, zu vermeiden. In der vorliegenden Diplomarbeit werden neue Ansätze über ein optimiertes Wirkstoffdesign diskutiert. Das Hauptaugenmerk beruht auf dem Versuch heutiger Krebsforschung, mittels verschiedenster Methoden DNA-zielgerichteten Substanzen eine höhere Spezifität dafür zu verschaffen.
Die Entwicklung neuer und verbesserter DNA-bindender Arzneistoffe kommt nicht selten von leichten Variationen bereits bekannter und vielfach verwendeter Therapeutika. Einige Beispiele hierfür sind unter anderem Brostallicin und Lexitropsine, die auf Strukturenbasis von Nepropsin und Distamycin aufgebaut sind. Weitere Beispiele sind Aclarubicin und Pirarubicin als neue Anthrazykline. Multi-anti-Krebs-Funktionen wurden erreicht, indem man Arzneistoffe mit verschiedensten Wirkungsmechanismen miteinander kombinierte, wie zum Beispiel Anthrazyklin-Konjugate mit Formaldehyd bzw. Telomerase-Inhibitoren. Außerdem wurden neue Bindungsmethoden und abgeänderte DNA-Konformationen für ein alternatives Design verwendet: Man entwickelte Hairpin-Polyamid-Chlorambucil-Verbindungen oder liposomale Formulierungen als Träger für Anthrazykline. Weiters wurden Arzneistoffe mit Polyaminketten versehen, um ihre Spezifität für Krebszellen zu erhöhen. Polyamine sind hochpotente Liganden des Polyaminetransportsystems, welches insbesondere auf Krebszellen überexprimiert vorkommt. Speziell letzteres verspricht Großes in Hinblick auf eine neue Target-optimierte Wirkstoffentwicklung.
Abstract
(Englisch)
Cancer is the leading cause of death in economically developed countries and second leading cause of death in developing countries. 14,1 million new cancer cases were counted worldwide during 2012. The treatment possibilities of solid tumours nowadays include surgery, by means of resection of malignant cells, radiation, and pharmacological chemotherapy. A large percentage of the chemotherapeutic anti-cancer agents currently used, fall into the category of DNA-binding drugs. These agents interact with the DNA duplex by three binding modes: intercalation, groove binding and covalent DNA-crosslinking. However, our understanding of the relationships between DNA interaction, chemical structure, and biological activity, including genotoxicity, remains still incomplete. Devastating side effects often arise from poor specificity. It is expected that sequence specificity will be achieved more straightforwardly, since the opening of the DNA duplex to increased exposure to new interactions of the otherwise buried bases. This thesis reviews new approaches in DNA-interacting drug design and focus on advances in knowledge about gaining DNA-sequence specificity and ways to utilize this new knowledge for benefiting novel DNA-targeted anti-cancer drug design.
The development of new and improved DNA-binding drugs may come from slight variation of the classical binders: Several examples for this are: brostallicin and lexitropsins, which have been designed after the patterns of netropsin and distamycin, or pirarubicin and aclarubicin as new anthracyclines. Multi-anti-cancer activities via drug-combination have also been established, e.g., anthracycline conjugates with formaldehyde and telomerase inhibitors, respectively. Also altered DNA conformations or new binding modes are used to design alternative and trailblazing compounds. Thereby the idea of selectively targeting cancer cells via conjugation of anti-cancer drugs with new high-specificity compounds was investigated in a huge number of trails. For example hairpin polyamide-chlorambucil conjugates or liposomal formulations as carriers for anthracyclines have been developed. Another example provides the use of anti-cancer drugs connected to polyamine tails, which are potent ligands of the polyamine transporter system, overexpressed in many tumour types. Especially the latter type of con-jugation shows great promise for novel specificity improved drug design.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Intercalators anthracyclines acridines polyamines groove binding
Schlagwörter
(Deutsch)
Interkalierer Anthrazykline Akridine Polyamine Groove binding
Autor*innen
Regina Schoba
Haupttitel (Englisch)
New perspectives of drug design for DNA interacting anti-cancer treatment
Paralleltitel (Deutsch)
Neue Perspektiven für das Design DNA-interagierender, anti-tumoral wirkender Substanzen
Publikationsjahr
2014
Umfangsangabe
151 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Helmut Spreitzer
Klassifikation
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC11750492
Utheses ID
29504
Studienkennzahl
UA | 449 | | |