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α5-containing nicotinic acetylcholine receptors in animal models of neuropathic pain and their contribution to nicotine-induced analgesia

Johannes Beiersdorf

Art der Arbeit

Masterarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Petra Scholze

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DOI

10.25365/thesis.34197

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29339.29585.680263-9

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Nikotinische Azetylcholinrezeptoren (nAChRs) sind pentamere, Liganden-gesteuerte Kationenkanäle im zentralen und peripheren Nervensystem. Durch Integration und Kombination der bekannten 9α und/oder 3β Untereinheiten entsteht eine Vielzahl möglicher Rezeptorzusammensetzungen, welche die biochemischen wie auch pharmakologischen Eigenschaften des Ionenkanals bestimmt. Verschiedene Zusammensetzungen von nAChRs sind dabei an einer Vielzahl physiologischer Funktionen beteiligt. Die α5 Untereinheit spielt keine Rolle für die Liganden-bindungsstelle von nAChRs, hat aber einen großen Einfluss auf die Eigenschaften des Rezeptors. Im Rahmen dieser Studie soll eine mögliche Rolle der α5 Untereinheit in Tiermodellen für neuropathischen Schmerz sowie für verschiedene Aspekte der analgetischen Wirkung von Nikotin ermittelt werden. Zu diesem Zweck wurde das Chronic Constriction Injury (CCI) Schmerzmodell an wildtyp Mäusen sowie an Mäusen mit genetischem knockout des Genes der α5 Untereinheit (α5-KO) durchgeführt. Die Sensitivität dieser Tiere für verschiedene Modalitäten wurde für 29 Tage nach der Operation ermittelt. Zusätzlich wurde der antinociceptive Effekt von 2 mg/kg Nikotin an verschiedenen Stadien nach Induktion des Schmerzmodells ermittelt. In weiteren Versuchen wurden beide Genotypen 3-mal täglich mit 2 oder 4 mg/kg Nikotin behandelt. Diese Behandlung führt zu einer raschen Entwicklung einer Toleranz gegenüber der analgetischen Wirkung. Die Tiere wurden jeden zweiten Tag und nach der ersten täglichen Nikotin Behandlung bezüglich der analgetischen Wirkung von Nikotin getestet. Der genetische knockout der α5 Untereinheit hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung der Sensitivität nach CCI. Auch die antinociceptive Wirkung von 2 mg/kg Nikotin in Tieren mit CCI war vergleichbar für beide Genotypen. Ohne CCI zeigten α5-KO Tiere eine verlängerte Wirkung von 2 und von 4 mg/kg Nikotin gegenüber ihren WT Geschwistern. Zusätzlich hatten diese α5-KO Tiere eine reduzierte analgetische Toleranzentwicklung nach wiederholter Nikotin Injektion. Unsere Ergebnisse legen Nahe, dass die α5 Untereinheit nicht am Verlauf neuropathischer Schmerzen nach CCI beteiligt ist. Die α5 Untereinheit scheint jedoch relevant für die Dauer des analgetischen Effektes von Nikotin sowie für die Entwicklung einer Toleranz diesbezüglich.

Abstract

(Englisch)

Nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) are pentameric ligand-gated cation channels made up of 9α and 3β subunits that can assemble into a multitude of different homo- or hetero-pentameric receptors. The subunit composition crucially influences the pharmacological and biochemical properties of a given receptor. The nAChR subtypes mediating pain mechanisms are largely unknown. One of the subunits possibly involved is the α5 subunit. This subunit cannot participate in the formation of a ligand binding site, but requires at least one other α and one other β-subunit to form a functional receptor. The presence of α5 displays a modulatory role, greatly influencing the receptor properties. In this thesis, I examine the role of α5-containing nAChRs in mouse animal models of neuropathic pain and in the analgesic response to nicotine. A chronic constriction injury of the sciatic nerve was performed in WT and α5-KO mice, in order to induce symptoms of neuropathic pain. Animals were followed with different nociceptive tests over a timecourse and the thermal analgesic response to acute 2 mg/kg subcutaneously applied nicotine was assessed at different timepoints after surgery. In a second set of experiments, WT and α5-KO mice were intermittently treated with three daily injections of 2 or 4 mg/kg nicotine for 11 days. This produces a tolerance to the drug analgesic effects. These animals were observed over the timecourse in their thermal analgesic responses after the first daily nicotine injection. After nerve injury, α5-KO mice showed no significantly different behaviors in the nociception timecourse as compared to WT mice. Thermal analgesia to 2 mg/kg nicotine, at different timepoints after peripheral nerve injury, was not significantly different in α5-KO as compared to WT animals. In naive mice, 2 and 4 mg/kg nicotine showed a longer lasting effect in α5-KO than it did in WT mice. Furthermore, α5-KO differed from their WT littermates in the development of tolerance after intermittent administration of 2 and 4 mg/kg nicotine. Our results suggest that the α5 subunit of nAChRs does not play a major role in the animal model of neuropathic pain used. However, the α5 subunit may be involved in analgesic properties of nicotine after application of 2 and 4 mg/kg, as well as in tolerance mechanisms, occurring after chronic, intermittent exposure to nicotine.

Autor*innen

Johannes Beiersdorf

Haupttitel (Englisch)

α5-containing nicotinic acetylcholine receptors in animal models of neuropathic pain and their contribution to nicotine-induced analgesia

Paralleltitel (Deutsch)

α5-beinhaltende nikotinische Acetylcholinrezeptoren in Tiermodellen für neuropathischen Schmerz und ihr Einfluss auf nikotininduzierte Analgesie

Paralleltitel (Englisch)

α5-containing nicotinic acetylcholine receptors in animal models of neuropathic pain and their contribution to nicotine-induced analgesia

Publikationsjahr

2014

Umfangsangabe

93 S. : Ill., graf. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Petra Scholze

Klassifikation

42 Biologie > 42.99 Biologie: Sonstiges

AC Nummer

AC12083428

Utheses ID

30357

Studienkennzahl

UA | 066 | 878 | |

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