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Analyse epigenetischer Mechanismen in der Wirkung von Umweltfaktoren auf die menschliche Gesundheit basierend auf modernen Forschungsergebnissen

Gerlinde Weinhäupl

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Alexander u. Schiemer, Friedrich Haslberger

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DOI

10.25365/thesis.3489

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29053.68858.265769-6

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Die DNA-Sequenzen der Menschen sind zu 99,9 % identisch. Man versucht nun, Polymorphismen zu identifizieren, um in den sich unterscheidenden 0,1 % genetische Dispositionen für – meist polygenetische – Volkskrankheiten zu finden. Mendelisch vererbte Störungen treten im Allgemeinen von Geburt an oder in der frühen Kindheit auf. Ein Großteil umweltbedingter Faktoren sind Lifestyle-Faktoren wie Rauchen, Alkohol, Fettleibigkeit, Bewegungsmangel und Sonnenlichtexposition. Weitere Faktoren sind Infektionen, berufs- und umweltbedingte Karzinogenexposition und mit Stress verbundene sozioökonomische Veränderungen. Um eine Ursachenkette zu bilden, bedarf es der Kenntnis sowohl direkter als auch indirekter Einflüsse. Ein Konzept zur Erfassung komplexer, indirekter Umwelteinflüsse ist das Millennium Assessment, welches die Verbindung von Ökosystem und dessen Diversität und Gesundheit und Wohlstand beschreibt. Das multidisziplinäre „Environmental Genome Project“ will die genetischen Grundlagen individueller Reaktionen auf Schadstoffe untersuchen und dadurch Umweltrisiken besser erkennen. Entwicklungen auf dem Gebiet der molekularen Genetik führten zu einer Genetisierung des Krankheitsverständnisses. Anfang der 90-er Jahre wurde der Begriff der „geneticization“ beschrieben als „die stets wachsende Tendenz, Menschen aufgrund der Genetik voneinander zu unterscheiden und die meisten Krankheiten, Verhaltensweisen und physiologische Variationen zur Gänze oder zum Teil in ihrem Ursprung als genetisch zu definieren“ [Lippman, 1991]. Neue Forschungsrichtungen und –projekte zeigen die Bedeutung der Genetik für Entwicklungen auf dem Gebiet der Medizin. Im HapMap Projekt etwa werden bestimmte Genomtypen bzw. –fragmente, sog. Haplotypen, untersucht, um genetische Ähnlichkeiten und Unterschiede beim Menschen zu identifizieren. Diese Informationen werden es den Forschern erlauben, mit Krankheiten oder Arzneimittelreaktionen assoziierte Gene zu finden [International HapMap Project, 2008]. Viele Erkrankungen können heute molekular diagnostiziert werden. Genetische Tests werden zur Prophylaxe oder Therapie sowie zur Lebens- und Familienplanung eingesetzt. Problematisch sind dabei der mögliche Missbrauch dieser Tests – sei es im Arbeitsrecht oder bei Versicherungen [Richter, 2002] – sowie die limitierte Aussagekraft von Gentests, denn die meisten Krankheiten sind polygenetischen Ursprungs und die Ausprägung des Phänotyps wird oft erst durch Umweltfaktoren bestimmt. Dennoch werden immer häufiger Polymorphismen- Tests für häufige Volkskrankheiten angeboten. Diese können auf dem Gebiet der Pharmakogenetik, das die individuellen genetischen Grundlagen von Arzneimittelreaktionen erforscht, genutzt werden. Infolge der Betonung erblicher Anlagen wird die Verantwortung für Erkrankungsrisiken immer mehr dem Individuum zugeschrieben, während Gesellschaft und Politik entlastet werden. Dagegen meinten laut einer SchülerInnen-Umfrage 60 %, dass Schadstoffe die Gesundheit mehr gefährden als genetische Anlagen, was auch einer 2005 erhobenen Eurobarometerumfrage entspricht. Die Öffentlichkeit tut sich schwer, die Risiken ererbter, umweltbedingter und lebensstilabhängiger Faktoren abzuschätzen. Die Begriffe „genetisch“ und „molekular“ werden oft gleichgesetzt und Umwelteinflüssen gegenübergestellt. Aber genetische wie umweltinduzierte Risiken disponieren über molekulare Mechanismen. Auch muss zwischen „erblich“ und „genetisch“ unterschieden werden. Gene spielen bei jeder Krankheit eine Rolle, dennoch kann die erbliche Erkrankungskomponente weniger entscheidend sein als spontane Erkrankungsursachen. Viele Interaktionen zwischen genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen, die zur Entstehung von Krankheiten beitragen, sind über die Epigenetik beschreibbar. Diese kann definiert werden als stabile und vererbliche Veränderung der Genexpression, welche nicht auf Veränderung der DNA-Sequenz zurückzuführen ist, und umfasst Wechselbeziehungen zwischen Genen, Genen und Genprodukten (Proteinen) und zwischen diesen allen und Umweltsignalen. Der Engpass bei der Weitergabe von Information von einer Generation an die nächste liegt darin, dass eine einzelne Zelle in einen vollständigen Organismus vergrößert werden muss. A priori Instruktionen (genetische Programme) allein reichen nicht aus, allen Aufgaben, die sich dem Menschen im Laufe seines Lebens stellen, nachzukommen. Auch andere nicht-genomische Informationsquellen werden genützt, denn Kontext kann mehr an Information verpacken. Diese Komplexität fußt auf der Regulation der Genexpression. Riedl spricht von einer rekursiven Kausalität, die Einfluss nimmt auf die Adaptierung an die Umwelt. Sie wird von Regulatorgenen und –systemen, die zu einem epigenetischen System der Genwechselwirkungen gehören, gesteuert. Entscheidend ist, dass auch die Phäne auf die Gene wirken [Riedl, 2003]. Durch neue epigentische Analysemethoden wie Methylierungs- und Chromatinstrukturanalysen konnte nachgewiesen werden, dass nicht nur die von den Eltern ererbte DNA-Sequenz, sondern auch der epigenetische Status der DNA den Phänotyp der Nachkommen bestimmt. Eine epidemiologische Studie zeigte, dass die Ernährung das Risiko der Nachkommen für kardiovaskuläre Erkrankungen und Diabetes beeinflusst. Bei Ratten induzierten endokrine Disruptoren Nachkommen mit männlicher Infertilität, was auf nahezu alle Männchen der darauf folgenden Generationen übertragen wurde und mit veränderten DNA-Methylierungsmustern in der Keimbahn korrelierte. Rattenjunge, die nicht richtig umsorgt wurden, produzierten im Erwachsenenalter mehr Stresshormone, deren Freisetzung durch Glucocorticoid- Rezeptoren kontrolliert wird. Der zugrunde liegende Mechanismus war ein Methylierungsverlust in dem Teil des Glucocorticoid-Rezeptorgens, das dessen Expression kontrolliert. Diverse Fallstudien, die der weiteren Veranschaulichung erblicher und umweltrelevanter Einflüsse dienen, präsentieren das Ergebnis der Literaturrecherche. BRCA1 ist als Brustkrebsgen bekannt. Nicht-familiäre Brust- und Eierstockkrebserkrankungen – mehr als 95 % der Fälle – haben jedoch nichts mit BRCA1-Mutationen zu tun. Frauen mit einem hohen Spiegel an polychlorierten Biphenylen (PCB) haben kein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Dennoch ist das Brustkrebsrisiko bei Frauen, die sowohl einen hohen PCB-Spiegel als auch eine Variante des Aktivierungsgens CYP1A1 aufweisen, erhöht. Frauen, die in Gegenden mit höherem oder niedrigerem Brustkrebsrisiko migrieren, nehmen das Brustkrebsrisiko von Frauen, die bereits am Wohnort leben, an. Lebensstil und Umwelt scheinen eine wichtige Rolle zu spielen. Um die Einstellung zum Thema Umwelt, Gesundheit und Genetik zu erheben, wurde mithilfe eines Fragebogens eine Umfrage unter 538 SchülerInnen durchgeführt. Aus dem Umfrageergebnis geht hervor, dass die Bedeutung der genetischen Konstitution als Krankheitsursache oftmals überschätzt wird. 30 % der SchülerInnen meinten, dass die meisten Krankheiten genetischen Ursprungs sind, und 53 % hielten eine vorwiegend genetische Veranlagung für Krebs für richtig. Dies entspricht der Erfahrung, dass allgemeine Schätzungen den Anteil der genetischen Disposition für Krebs zwischen 50 – 70 % ansetzen. Wissenschaftliche Schätzungen liegen derzeit bei ca. 5 % für Brustkrebs. Knapp die Hälfte ist der Meinung, dass es zurzeit schon sinnvoll ist, sich Gentests für Krankheitsanfälligkeiten zu unterziehen. 53 % waren unentschieden, was erkennen lässt, dass es an Orientierungshilfen mangelt. Dass eine Krankheit zwar nicht erblich, aber dennoch genetisch bedingt sein kann, bestätigten 63 %. Mehr als die Hälfte der SchülerInnen weiß demnach, dass Krankheiten auch ohne erbliche Ursache durch Änderungen in der DNA hervorgerufen werden. Dies bedeutet, dass Faktoren aus der Umwelt krank machen können, da diese genauso über molekulare Mechanismen verfügen wie erbliche Faktoren. Obwohl über 60 % der SchülerInnen es für richtig hielten, dass Schadstoffe die Gesundheit mehr gefährden als genetische Anlagen, meinten nur 17 %, dass die Umwelt- und Sozialpolitik, in Zukunft die meisten unserer gesundheitlichen Probleme lösen wird. Dass die genetische Forschung in Zukunft die meisten unserer gesundheitlichen Probleme lösen wird, meinten hingegen 41 %, was eine ziemlich klare Tendenz erkennen lässt. Diese Erfahrungen zeigen, dass genetischen Krankheitsursachen hohe Bedeutung zukommt. Es ist aber wichtig, dass auch die Wirkung von Lifestyle- und Umweltfaktoren verstanden werden. Grundlage einer Darwinistischen Medizin ist die Kodierung von Eigenschaften durch Gene. Aber auch die Umwelt eines Elternteils hat Einfluss auf dessen Nachkommen, indem epigenetische Signale vererbbar sind. Diese Auffassung von Krankheit kann als Neo- Lamarck’sche Medizin bezeichnet werden und hätte enorme Auswirkungen auf Public Health und Umweltpolitik. Haben Giftstoffe einmal die epigenetischen Signale eines Individuums nachteilig verändert, wird dieser Schaden an zukünftige Generationen weitergegeben, auch wenn diese selbst diesem Giftstoff nicht mehr ausgesetzt sind. Der Schwerpunkt würde sich von der Behandlung auf die Vermeidung von Krankheiten verlagern.

Abstract

(Englisch)

99.9% of the DNA sequences of man are identical. Now the aim is to identify polymorphisms to locate genetic dispositions in the differing 0.1% for – mostly polygenetic – common diseases. Mendelian disorders usually develop perinatally or early in childhood. The majority of environmental factors are lifestyle-factors such as smoking, alcohol, obesity, inactivity and exposure to sunlight. Further factors include infections, work-related and environmental exposure to carcinogens and socioeconomic changes associated with stress. To search for the causes one needs to be aware of direct as well as indirect influences. A concept for the comprehension of complex indirect environmental influences is the Millennium Assessment describing the connection of the ecosystem, its diversity and health and prosperity. The multidisciplinary “Environmental Genome Project” intends to study the genetic basis of individual reactions to noxious substances and to identify environmental risks more precisely in future. Advances made in the area of molecular genetics lead to the geneticization of disease perception. In the early 90s the term “geneticization” has been described as “the ever growing tendency to distinguish people one from another on the basis of genetics; to define most disorders, behaviors, and physiological variations as wholly or in part genetic in origin”. New areas of research and research projects show the significance of genetics for medical developments. In the HapMap project, for instance, specific genotypes respectively – fragments, so-called haplotypes, are being studied to identify genetic similarities and differences in individuals. Using this information researchers will be able to find genes involved in disease and responses to therapeutic drugs [International HapMap Project, 2008]. Today many diseases can be diagnosed molecularly. Genetic tests are used for prophylaxis and therapy as well as for life- and family planning. At the same time the improper use of these tests – referring to employment law or insurances [Richter, 2002] – as well as the limited validity of genetic tests are problematic because the majority of diseases is of polygenetic origin and in many cases the expression of the phenotype is determined by environmental factors. Nevertheless more and more frequently polymorphism tests for common diseases are on offer. These can be of use in the fields of pharmacogenetics that explore the individual genetic background of drug responses. Due to the emphasis on heritable dispositions the responsibility for disease risks is more and more ascribed to the individual whereas the responsibility of society and politics is reduced. However, according to a survey among students 60% thought that noxious substances are more dangerous to health than genetic disposition. This result was also found in a Eurobarometer survey conducted in 2005. The public has difficulties to assess the risks of inherited, environmental and lifestyle-dependent factors. The term “genetic” is often put on a level with “molecular” and is opposed to environmental influences. But genetic as well as environmental risks dispose of molecular mechanisms. The terms “heritable” and “genetic” have to be distinguished alike. Genes play a role with every disease. Nonetheless the heritable disease component may be less crucial than spontaneous causes of disease. Many interactions between genetic factors and environmental influences underlying the development of diseases can be described via epigenetics. Epigenetics can be defined as a stable and heritable change in gene expression which cannot be reduced to modification in the DNA sequence and includes interrelations between genes, genes and gene products (proteins) and between all these and environmental signals. The bottleneck referring the intergenerational transmission of information is due to the fact that a single cell must be amplified into an entire organism. A priori instructions (genetic programs) alone are insufficient to meet all tasks a human is facing during his life span. Also other non-genomic sources of information are used since context can package more information. This complexity is based on the regulation of gene expression. Riedl speaks of a recursive causality that influences the adaptation to the environment. It is controlled by regulator genes and systems belonging to an epigenetic system of gene interactions. The essential point is that phenes affect genes as well [Riedl, 2003]. New epigenetic analysis methods such as methylation and chromatin structure analysis provided evidence that not only the DNA sequence inherited from the parents but also the epigenetic status of the DNA determines the phenotype of the offspring. An epidemiological study showed that nutrition influences the descendants’ risk for cardiovascular disease and diabetes. In rats endocrine disruptors induced offspring with male infertility which was transmitted to nearly all males of the following generations and which correlated with modified DNA methylation patterns in the germ line. Rats that were not properly nurtured produced as adults more stress hormones. The release of stress hormones is controlled by glucocorticoid receptors. The mechanism behind this was a loss of methylation in the part of the glucocorticoid receptor gene that controls its expression. For further illustration of heritable and environmental influences various case studies present the findings of the literature research. BRCA1 is known as breast cancer gene. Non-familiar breast and ovarian cancer – more than 95% of cases – had nothing to do with BRCA1 mutations. Women with a high level of polychlorinated biphenyls (PCB) had no increased breast cancer risk. Nevertheless the breast cancer risk is increased with women who have a high level of PCB as well as a variation of the CYP1A1 activation gene. Women who migrate in areas with high or low breast cancer risk adopt the breast cancer risk of women who already live in the area. Lifestyle and environment seem to play an important role. To analyse the attitude on environment, health and genetics a survey has been made among 538 students using a questionnaire. From this it follows that the significance of the genetic constitution as a cause of disease is often overestimated. 30% of the students thought that most diseases are of genetic origin and 53% considered a mainly genetic disposition for cancer to be right. This is consistent with the experience that general estimates for the genetic disposition for cancer lie between 50-70%. Scientific estimates are about 5% for breast cancer at the moment. Nearly half of the students believe that it currently makes sense to undergo genetic tests for disease susceptibilities. 53% were undecided which suggests that there is a lack of orientation. 63% confirmed that even if a disease cannot be heritable, it can still be genetic. It follows that more than half of the students know that even if there is no heritable cause diseases can be generated through DNA changes. This means that since environmental factors dispose of molecular mechanisms just as heritable factors do environmental factors are able to make us ill. Though more than 60% of the students thought it to be right that noxious substances put health more at a risk than a genetic disposition, only 17% thought that environmental and social policy could solve most of our health problems in the future. By contrast 41% believed that genetic research would solve most of our health problems indicating a rather clear tendency. These experiences show that genetic causes for disease are of high significance. But it is also necessary that the effects of lifestyle and environmental factors are well understood. Basis for a Darwinian medicine is the coding of properties through genes. However, a parent’s environment can also affect its descendants through heritable epigenetic signals. This perception of disease can also be termed as Neo-Lamarckian medicine and would have enormous consequences for public health and environmental policy. Once toxic substances have changed an individual’s epigenetic signals, this harm will be transmitted to future generations even if they are no longer exposed to these toxic substances. The emphasis would shift from cure to prevention of diseases.

Autor*innen

Gerlinde Weinhäupl

Haupttitel (Deutsch)

Analyse epigenetischer Mechanismen in der Wirkung von Umweltfaktoren auf die menschliche Gesundheit basierend auf modernen Forschungsergebnissen

Publikationsjahr

2009

Umfangsangabe

247 S.

Sprache

Deutsch

Beurteiler*in

Alexander Haslberger

Klassifikation

42 Biologie > 42.00 Biologie: Allgemeines

AC Nummer

AC08159642

Utheses ID

3062

Studienkennzahl

UA | 444 | | |

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