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Biochemical aspects to improve treatment of anemia in endstage renal disease and advanced biomarker assessment in iron related disorders

Monika Praschberger

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*innen

Jürgen König ,

Hans Goldenberg ,

Barbara Scheiber-Mojdehkar

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URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29615.12947.835763-0

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Störungen in der Eisen-Homöostase können zu schweren Erkrankungen führen. Beispielsweise ist die Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz durch einen verringerten Eisenspiegel verursacht, während es bei hereditäre Hämochromatose zu einer Eisenüberladung kommt. Neben generellen Eisenüberladung, können auch bestimmte Organellen betroffen sein, beispielsweise die Mitochondrien bei Friedreich-Ataxie oder bestimmten Organe, wie Gehirn bei Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn (NBIA). Diese Arbeit konzentriert sich auf drei verschiedenen Pathologien mit gestörter Eisenhomöostase: Eisendefizienz bei Patient mit chronischer Niereninsuffizienz mit besondere Berücksichtigung der Behandlung mit Intravenösen Eisenpräparaten. Mitochondriale Eisenüberladung bei Friedreich Ataxie Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn (NBIA) Eisen-Saccharose ist eines von mehreren intravenösen (iv) Eisen Präparaten, das zur Behandlung der Anämie chronischer Nierenerkrankungen zum Einsatz kommt. Dieses Präparat ist gut untersucht, sicher und wirksam und als das Originalpräparat bekannt. Seit kurzem sind generische Eisen-Saccharose Präparate auf den Markt und in mehreren Studien wurden hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit, Biostabilität und Gleichwertigkeit Bedenken geäußert. Die Hersteller des Orginalpräparats, das „Committee for Medicinal Products for Human Use“ (CHMP) und die Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) äußerten sich besorgt über die Gleichwertigkeit der neuen generischen Produkte im Vergleich zum Originalpräparat, was in neuen Richtlinien für die Zulassung von Biosimilars (dh generische Biotech-Produkte) resultierte. Im ersten Teil dieses Projektes wird die Bioverfügbarkeit und biologische Stabilität vom Original Eisen-Saccharose Präparat im Vergleich zu dem generischen Produkt-anhand einer, nicht-klinischen pharmakologischen und toxikologischen Studie untersucht. Eisencarboxymaltose, ist ein weiteres neues parenterales Eisenpräparat, über welches wenige Daten über den Zellstoffwechsel und dessen Toxizität vorliegen. In dieser Studie wurde die Komplexstabilität, Toxizität und Bioverfügbarkeit mit Eisen-Saccharat verglichen. Die zu erwarteten Ergebnisse werden unser Verständnis über den Stoffwechsel und das therapeutische Profil dieses Eisenpräparats verbessern. Der zweite Teil des Projekts konzentriert sich auf die Erbkrankheit Friedreich-Ataxie. Patienten zeigen eine verringerte Expression des Gens FXN, welches sich durch eine geringe Synthese des mitochondrialen Protein Frataxin äußert. Dadurch kommt es zu einer Störung der zellulären Eisenhomöostase bedingt durch eine mitochondriale Eisenüberladung. Derzeit gibt es nur symptomatische Therapie. Es wurde gezeigt, dass verringerte Frataxin Spiegel mit dem Schweregrad der Erkrankung korrelieren. Resveratrol, ein Antioxidans, hat im Tierversuch Frataxin erhöht, daher wurde eine klinische Studie durchgeführt. In dieser Arbeit wurde für die klinische Studie ein verbessertes Verfahren für eine genauere und kostensparendere Quantifizierung von Frataxin-Protein in Patienten-Lymphozyten entwickelt und angewendet. Der letzte Teil der Arbeit beschäftigt sich mit dem Erkrankungsbild der Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn (NBIA). In einer früheren klinischen Studie wurde gezeigt, dass der Eisen-Chelator Deferipron die Blut-Hirn-Schranke überwinden und dabei den Eisenspiegel im Gehirn senken kann. Daher wurde in einer klinischen Pilotstudie ein Patient mit PLA2G6 assoziierte Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn (PLAN) mit Deferiprone behandelt. Mittels Multiplex Multiple Reaction Monitoring (MRM) Proteomics wurde der systemische Eisen Zustand, oxidativer Stress und Entzündungsparamter vor und nach der Behandlung mit Deferiprone untersucht.

Abstract

(Englisch)

Impaired iron homeostasis can lead to several serious diseases. For example, anemia of end-stage renal disease is due to decreased iron levels, whereas in hemochromatosis there is extensive body iron burden. However, besides general iron overload, there exists also organelle specific iron overload, such as the mitochondrial iron load in Friedreich´s ataxia or tissue specific iron overload, like the brain in neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). This thesis focused on three different pathologies with impaired iron homeostasis: Iron deficiency in chronic kidney disease patients with special emphasis on treatment with intravenous iron formulas Mitochondrial iron overload in Friedreich´s ataxia Neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) Iron sucrose is one of several intravenous (i.v.) iron formulas available for clinical use to treat anemia of chronic kidney disease (CKD). This preparation is well studied, safe and effective when given intravenously and is known as the originator product. Recently new generic iron sucrose preparations have entered the market and several studies have raised concerns as to bioavailability and biostability equivalence because iron sucrose represents the originator nanoparticle iron medicinal product. Producers of the originator drug and the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) from the European Medicines Agency (EMA) raised concerns about equivalence of the new generic products compared to the originator product, resulting in the generation of new guidelines for approval of biosimilars (ie. generic biotechnology products). In the first part of this project we investigated bioavailability and biostability of iron sucrose originator compared to its generic product and performed non-clinical pharmacological and toxicological studies as proposed in a reflection paper by the European Medicines Agency. The results of this extensive analytical characterization demonstrated that the generic sucrose product is similar to the originator product. Other intravenous iron formulas such as ferric carboxymaltose, a new parenteral iron preparation, have been approved for more rapid administration of large i.v. iron doses, which may be more favourable and time- and cost-saving for the patients, since the frequency of physician visits is decreased. Concerning ferric carboxymaltose, limited data are available describing its cellular metabolism and its toxicity. Therefore, in this part of the project we characterized complex stability, toxicity and bioavailability of iron carboxymaltose in comparison to iron sucrose. The expected results will improve our understanding about metabolism and therapeutic profile of this parenteral iron preparation. The second part of the project focused on the inherited disease Friedreich´s ataxia. Patients display decreased expression of the FXN gene which results in low synthesis of the mitochondrial protein frataxin and show signs of biochemical impairment in iron metabolism due to mitochondrial iron load. Currently, no treatment exists for the disease, only symptomatic therapy is available. However, it was shown that decreased frataxin levels correlate with the severity of the disease. The antioxidant resveratrol was proposed to modify frataxin levels in animal studies, therefore, a clinical study was performed to evoke a new possible treatment. In this thesis an improved method for a more accurate and cost saving way to measure frataxin protein in patient lymphocytes was established. In the last part of my thesis I focused on neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). In an earlier clinical study it was shown that the iron chelator Deferiprone has the ability to cross the blood brain barrier and has the ability to lower brain iron levels. Therefore, in a clinical pilot study a patient with PLA2G6 associated neurodegeneration (PLAN) was treated with Deferiprone to lower brain iron content. Multiplex multiple reaction monitoring (MRM) proteomics was used to assess the patient’s systemic state of iron trafficking, oxidative and inflammatory stress prior to and during Deferiprone treatment.

Autor*innen

Monika Praschberger

Haupttitel (Englisch)

Biochemical aspects to improve treatment of anemia in endstage renal disease and advanced biomarker assessment in iron related disorders

Paralleltitel (Deutsch)

Biochemische Aspekte zur verbesserten Behandlung von Eisendefizienz bei chronischer Niereninsuffizienz und Erhebung von Biomarkern in verschiedenen Pathologien mit gestörter Eisenhomöstase

Publikationsjahr

2014

Umfangsangabe

141 S. : graph. Darst.

Sprache

Englisch

Klassifikation

44 Medizin > 44.38 Pharmakologie

AC Nummer

AC12098101

Utheses ID

30868

Studienkennzahl

UA | 796 | 610 | 474 |

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Schlagwörter