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Drug metabolising enzymes and cellular uptake transporters as key factors for the efficacy of anti-cancer agents

Stefan Brenner

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Walter Jäger

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URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30145.09808.116259-7

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Da Krebs eine der führenden Krankheiten und Todesursachen weltweit repräsentiert, werden Medikamente mit dem Schwerpunkt auf Linderung, Lebensverlängerung der mit Krebs assoziierte Symptomen, auf Therapie bezogene Toxizitäts-Minimierung und Verbesserung der Lebensqualität dringend gebraucht. Aus diesem Grund ist es wichtig, das Zusammenspiel von Krebstherapie und dem menschlichen Körper, im speziellen in Bezug auf das Krebsgewebe, zu verstehen. Weiters kann das Vorhandensein von aktiven und passiven Transportern in bestimmten Gewebetypen und die Affinität von Medikamenten zu diesen den Unterschied zwischen einer wirksamen Behandlung oder schweren Nebenwirkungen ausmachen. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit analysiert, inwiefern Metabolismus und zelluläre Aufnahme von natürlichen und synthetischen Verbindungen die Wirkung gegen Krebs beeinflussen, im Speziellen im Hinblick auf OATPs. Deshalb untersuchten wir den Transport von Flavopiridol und Resveratrol über OATPs in Brustkrebszellinien und beleuchteten deren Rolle als Adjuvans bei Chemotherapie. Außerdem konzentrierten wir uns auf die Expression von OATPs in SCLC verglichen mit gesunder Lunge. Dabei entdeckten wir ein bestimmtes Muster in normalem Lungengewebe und SCLC-Tumoren sowie Metastasen. Sehr interessant war, dass Zytostatika, die bei SCLC verwendet werden, bemerkenswerte Veränderungen in der OATP-Expression hervorriefen. Neben dem Einfluss von Arzneistoffen untersuchten wir auch den Einfluss von Anthocyanen, welche häufig in Nahrungsergänzungsmitteln verwendet werden, auf die Expression von OATP1B1 und OATP1B3. In weiteren Studien erforschten wir die Rolle von Pflanzenextrakten und FDA-Arzneistoffen im Arachidonsäure-Metabolismus, mit besonderen Fokus auf die Formation von 12 S-HETE, und die Expression von NPM/ALK in Brust- und Dickdarmkrebs-Zelllinien, was Einblicke in die Ausbreitung von Metastasen und effektivere Krebstherapie-Möglichkeiten bieten soll. In diesem Sinne soll diese Dissertation dabei helfen, Metabolismus und Transport von Arzneistoffen besser zu verstehen und dadurch zu einer effizienteren Krebstherapie führen.

Abstract

(Englisch)

As cancer represents one of the leading diseases and causes of death world-wide drugs focusing on prolonging life, providing cancer-related symptom relief, minimizing treatment-related toxicity and improving quality of life are highly required. For that reason it is crucial to understand interactions of anti-cancer agents with the human body and in particular with cancer tissue. Furthermore, expression of active and passive transporters in specific tissue types and the affinity of drugs for these transporters can make the difference between effective treatment and severe side effects. In this thesis we therefore focused on metabolic and cellular uptake mechanisms of natural and synthetic compounds and their effect on anti-cancer activity with a special focus on OATPs. For that reason we investigated the transport of flavopiridol and resveratrol via OATPs in breast cancer cell lines and elucidated their role as an adjuvant in cancer therapy. Another focus in our research was the expression of OATPs in SCLC vs healthy lung. We found a distinct pattern both in healthy lung and SCLC tumors and metastasis. A very interesting fact was that anti-cancer agents used in SCLC treatment showed noticeable changes in OATP expression. In addition to the influence of therapeutic drugs we investigated the influence of anthocyans, found in food supplements, on OATP1B1 and OATP1B3 expression in human hepatocytes. In further studies we focused on the role of plant extracts and FDA drugs on AA metabolism, in particular 12 S-HETE formation, and on NPM/ALK expression in breast and colon cancer cell lines to give insight on metastases spreading and more effective tumor therapy possibilities. Hopefully this thesis is about to help understanding metabolism and transport of drugs and may lead to a more efficient cancer therapy.

Autor*innen

Stefan Brenner

Haupttitel (Englisch)

Drug metabolising enzymes and cellular uptake transporters as key factors for the efficacy of anti-cancer agents

Paralleltitel (Deutsch)

Arzneistoff metabolisierende Enzyme und zelluläre Aufnahmetransporter als Schlüsselfaktoren für die Effizienz von Krebsmitteln

Publikationsjahr

2014

Umfangsangabe

172 S.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Walter Jäger

Klassifikation

44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie

AC Nummer

AC12103337

Utheses ID

30968

Studienkennzahl

UA | 796 | 610 | 449 |

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