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Algorithmic means for determining matches in biological network models
Paul Mayer
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Informatik
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Scientific Computing
Betreuer*in
Siegfried Benkner
DOI
10.25365/thesis.35110
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29977.30128.113661-2
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Medizinische Innovation steht im Zentrum der Behandlung offener klinischer Problematiken, jedoch öffnet sich in den letzten Jahren die Schere zwischen Kostenentwicklung neuer Therapien und der Zahl an Medikationen die Patienten in klinischer Praxis tatsächlich erreichen.
Auslaufende Patente, limitierte Refundierung von Kosten, aber vor allem konstant hohe Ausfallsquoten im Forschungs- und Entwicklungsprozess zeigen einen spürbar negativen Effekt auf die Anzahl neu zugelassener Wirkstoffe.
Um Produktivität aufrecht zu erhalten sieht die Industrie einen Wandel, offenbart durch Portfolio-Optimierung und massiven Zukauf vielversprechender Kandidaten. Parallel dazu entwickeln sich Bestrebungen das etablierte Grundgerüst traditioneller Medikamentenentwicklung zu erweitern:
Um Rentabilität auch in Zukunft gewährleisten zu können ist es notwendig zum frühestmöglichen Zeitpunkt unter Verwendung von ”big data” evidenzbasierte Entscheidungen hinsichtlich des Fortführens von Entwicklungskandidaten treffen zu können.
Interesse an mathematischer Modellierung molekularer Wirkungsweisen von Wirkstoffen im Kontext einer Krankheit steigt, mit dem Ziel basierend auf Simulation potentielle Wirksamkeit vorhersagen zu können. Zumeist liegt der Fokus auf detaillierter, mechanistischer Modellierung – in Konsequenz eine projektspezifische Herangehensweise mit signifikantem Datenhintergrund bezogen auf eine spezifische Fragestellung.
Diese vorliegende Arbeit hebt Modellierung der Wirkungsweise von Medikamenten und der molekularen Grundlage von Krankheiten auf eine einheitliche Abstraktionsebene, mit einem biologischen Netzwerk als Grundgerüst. Ziel ist es die Eignung von Wirkstoffen hinsichtlich ihres Einsatzes im Rahmen avisierter klinischer Indikationen bewerten zu können.
Ein solch systematischer Zugang ermöglicht breite Anwendbarkeit entwickelter Methoden, sowie das Evaluieren einer Medikation nicht nur im Kontext einer spezifischen Krankheit, sondern bezogen auf die generelle Ausprägung relevanter molekularer Pathophysiologien. Um Modellvergleiche auf der Ebene molekularer Mechanismen, wie sie das Netzwerk abbildet, zu ermöglichen, steht für diese Arbeit ein großer Satz literaturkurierter Modelle zu Wirkstoffen und klinischen Präsentationen zur Verfügung.
Wir untersuchen Methoden basierend auf Anreicherungsanalysen, die sich auf Bewertung überlappender Netzwerkfragmente stützen. Weiters werden Referenznetzwerke analysiert, die über strukturell ähnliche Konfigurationen aus dem zugrundeliegenden Netzwerk eine verbesserte statistische Bewertung von Netzwerkvergleichen erlauben.
Kernstück der Arbeit ist ein in diesem Kontext neuer, diffusionsbasierter Ansatz zum optimierten Vergleich molekularer Wirkstoff- und Krankheits-Modelle. Resultate bestätigen einen Mehrwert der Diffusionsmethode, und belegen die Tauglichkeit der netzwerk-basierten Abstraktionsebene für weitere Forschung auf diesem Gebiet.
Abstract
(Englisch)
While added value of novel medication for targeting unmet clinical needs is clearly evident, analysis of the economics of developing new drugs paints a dire picture of the pharmaceutical landscape. Patent expirations, limits with healthcare expenditure as well as steadily increasing attrition rates due to the unprecedented nature of new drug targets result in pipeline gaps and an ongoing productivity crisis.
Facing financial backlash, industry has to some extent started to cut R&D funding and heavily engaging in M&A activities, while others try to free themselves from the grip of traditional drug discovery and development procedures:
To retain profitability (and massively driven by big data approaches), the sector undergoes a paradigm shift from brute-force approaches towards more rational, model-informed decision making in drug development. This approach allows for improved procedures towards early-stage proof of concept and timely go or no-go-decisions, potentially yielding high return of investment through significant cost avoidance and improvements in accuracy in target and drug selection.
Modeling efforts in matching disease molecular pathophysiology and drug mechanism of action mostly rely on intricate molecular mechanistic descriptions on a case-by-case basis, limiting the applicability of such procedures to very narrow fields.
Via unifying drug and disease modeling under the framework of a protein relations network, this thesis explores means for carrying out drug-to-disease matching on a systemic level. Utilizing large, literature-derived model-corpi at hand, this thesis discusses ready-to-use methods operating on abstract graph representations of disease and drug molecular mechanisms on a molecular process level.
Methods for comparing graph-based drug and disease models include enrichment-analysis, considering a range of functions for scoring the underlying graph structure of model-overlaps. With given source models, a range of structurally similar molecular model representations is derived to determine effective significance of graph matches on disease and drug-side.
Finally, a novel, diffusion-based approach is motivated, allowing to score drugs against diseases based on spread estimates computed on the underlying network. Results clearly demonstrate that graph structure and simulation of diffusion adds a reasonable layer of complexity, allowing for improved matching of drug and disease models.
Traversing the growing data landscape of disease pathophysiologies and drug mechanisms of action on the level of graphs allows utilization of graph matching for adding to informed decision making in drug development efforts.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
network fraph diffusion drug-development model-comparison
Schlagwörter
(Deutsch)
Netzwerk Graph Diffusion Wirkstoffentwicklung Modellvergleich
Autor*innen
Paul Mayer
Haupttitel (Englisch)
Algorithmic means for determining matches in biological network models
Paralleltitel (Deutsch)
Algorithmische Methoden zur Bestimmung des Deckungsgrades von biologischen Netzwerksegmenten
Publikationsjahr
2014
Umfangsangabe
62 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Siegfried Benkner
Klassifikationen
42 Biologie > 42.99 Biologie: Sonstiges ,
54 Informatik > 54.80 Angewandte Informatik
AC Nummer
AC12249103
Utheses ID
31128
Studienkennzahl
UA | 066 | 940 | |