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Molecular analysis of the transcription factors MAZR and Runx complexes during T cell development
Daniela Hainberger
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Molekulare Biologie
Betreuer*in
Wilfried Ellmeier
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29601.33934.491560-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Ausreifung von sogenannten doppelt-positiven (CD4+CD8+) Thymozyten in CD4+ Helfer-T-Zellen oder in CD8+ zytotoxische T-Zellen ist ein wichtiger Schritt während der T-Zellentwicklung und wird durch mehrere Transkriptionsfaktoren, die gemeinsam in einem Transkriptionsfaktor-Netzwerk agieren, kontrolliert. MAZR und Mitglieder der Runx-Familie sind Teile dieses Transkriptionsfaktor-Netzwerkes und regulieren auf molekularer Ebene die Genexpression des Transkriptionsfaktors ThPOK, welcher essentiell für die Differenzierung von CD4+ T-Helfer-Zellen ist. In früheren Studien konnten wir zeigen, dass MAZR und Runx-Komplexe miteinander interagieren und daraus leitete sich unsere Hypothese ab, dass MAZR möglicherweise synergistisch mit Runx-Komplexen während der T-Zellentwicklung agiert. In meiner Masterarbeit konnte ich zeigen, dass MAZR über seine BTB Domäne sowie Zinkfinger 7 mit der Aktivierungsdomäne von Runx1 und Runx3 interagiert. Weiters konnte durch die vergleichende Analyse von konditionellen MAZR Knockout-Mäusen und MAZR-Runx Doppelknockout-Mäusen gezeigt werden, dass eine gemeinsame Aktivität von MAZR und Runx-Komplexen essentiell für die Aufrechterhaltung der ThPOK Repression während der CD8+ T-Zelldifferenzierung ist. Weiterführende Analysen von ausdifferenzierten peripheren zytotoxischen CD8+ T-Zellen ergaben, dass MAZR kontinuierlich benötigt wird, um die Transkription von ThPOK in CD8+ T-Zellen zu unterdrücken. Darüber hinaus haben wir im Vergleich zu Runx3 defizienten-Mäusen in MAZR-Runx3 Doppelknockout-Mäusen eine erhöhte Expression des Co-Rezeptormoleküls CD4 in CD8+ T-Zellen beobachtet, was auf eine bisher unbekannte Rolle von MAZR, zumindest in Abwesenheit von Runx3, in der transkriptionellen Stilllegung des Cd4 Genlocus hindeutet. Die Ergebnisse meiner Arbeit haben daher zu neuen molekularen Einblicken in die transkriptionelle Regulation der Entstehung von CD4+ und CD8+ T-Zellen geführt.
Abstract
(Englisch)
CD4/CD8 cell fate choice of double-positive (CD4+CD8+) thymocytes during T cell development is tightly regulated by the activity of several transcription factors that act together in a transcription factor network. MAZR and Runx complexes are part of this transcription factor network and both regulate the expression of ThPOK, the master transcriptional regulator of CD4 lineage commitment. Since we previously showed that MAZR interacts with Runx complexes we hypothesized that MAZR might act in synergy with Runx complexes during T cell development. In my master thesis I show that MAZR interacts with the activation domain of Runx1 and Runx3 in a BTB domain- and zinc finger 7-dependent manner. By analyzing MAZR single and MAZR-Runx double-deficient mice we observed that MAZR and Runx complexes cooperate in the control of ThPOK repression during CD8 lineage differentiation. Furthermore, MAZR-Runx3 double-deficient mice showed enhanced derepression of CD4 in CD8+ T cells compared to Runx3 single-mutant mice. This implies an unexpected role of MAZR in Cd4 silencing, at least in the absence of Runx3. Finally, retroviral Cre-mediated conditional deletion of MAZR in peripheral CD8+ T cells led to derepression of ThPOK, indicating that MAZR was continuously required to repress ThPOK in CD8+ T cells. These data indicate developmental stage-specific synergistic activities between Runx complexes and MAZR in the repression of ThPOK and CD4. Moreover, these data demonstrate that MAZR is required for the establishment and maintenance of ThPOK repression during CD8 lineage differentiation. Thus, the results of my master thesis provide new insight into the transcriptional network regulating CD4/CD8-lineage choice.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
T cell development CD4 CD8 MAZR Runx complexes ThPOK transcription factor network
Schlagwörter
(Deutsch)
T-Zellentwicklung CD4 CD8 MAZR Runx-Komplexe ThPOK Transkriptionsfaktornetzwerk
Autor*innen
Daniela Hainberger
Haupttitel (Englisch)
Molecular analysis of the transcription factors MAZR and Runx complexes during T cell development
Paralleltitel (Deutsch)
Molekulare Analyse der Transkriptionsfaktoren MAZR und Runx-Komplexe während der T-Zellentwicklung
Publikationsjahr
2014
Umfangsangabe
69 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Wilfried Ellmeier
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
44 Medizin > 44.45 Immunologie
AC Nummer
AC12124963
Utheses ID
31155
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |