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Autophagy in Thymic epithelium shapes the T cell repertoire and is essential for tolerance
Jelena Nedjic
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Ludger Klein
DOI
10.25365/thesis.3554
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30222.76721.391566-3
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Aufgabe des Immunsystem ist es, den Organismus gegen eine Vielzahl von Krankheitserregern zu verteidigen und dabei die Toleranz gegenüber körpereigenen Strukturen aufrechtzuerhalten. T-Zellen sind eine der bedeutensten Komponenten der adaptiven Immunität, da sie sowohl für die humorale, als auch für die zelluläre Immunantwort essentiell sind. Während Ihrer Reifung im Thymus durchlaufen T-Zellen eine positive Selektion zur der Erkennung eigener MHC-Moleküle und eine negative Selektion, die sicherstellt, dass sich nur selbst-tolerante T-Zellen weiter entwickeln. Die Erkennung und Interaktion mit kortikalen und medullären Thymusepithelzellen (cTEC; mTEC) ermöglicht diese wichtigen Selektionsprozesse. Auswahl und Art der Prozessierung der für die Präsentation auf Thymusepitelzellen vorgesehenen Peptide sind noch weitgehend unbekannt. Obwohl MHC II Moleküle vorwiegend in Lysosomen mit Peptiden endozytotisch aufgenommener Polypeptide beladen werden, sind etwa 20% aller MHC II gebundenen Peptide auf hämatopoetischen APCs intrazellulären Ursprungs. Im Gegensatz dazu endozytieren und präsentieren TEC extrazelluläre Antigene äußerst ineffizient. Dies deutet auf eine Spezialisierung von TEC auf die Präsentation intrazellulärer Antigene auf MHC II Molekülen hin. Es wurden bereits mehrer Möglichkeiten für die nicht-klassische, endogene Beladung von MHC II Molekülen beschrieben, unter anderem die Chaperon-vermittelte Autophagie, Macroautophagie und der TAP-abhängige (Transporter assoziiert mit Antigen Prozessierung) Weg. Die Signifikanz dieser Prozesse in vivo ist jedoch noch unklar. In dieser Arbeit untersuchen wir Macroautophagie (im folgenden als Autophagie bezeichnet) im Thymusepithel und ihre Bedeutung für die Entwicklung von T-Zellen näher. Autophagie ist ein evolutionär konservierter Prozess, der das Recycling langlebiger, zytoplasmatischer Proteine und Organellen ermöglicht. Autophagosomen schließen Zellbestandteile ein, verschmelzen mit späten Endosomen oder Lysosomen und liefern so intrazelluläre Antigene in das MHC II Kompartment. Wir konnten zeigen, dass TEC, im Vergleich zu anderen Körperzellen, eine hohe, konstitutive Autophagierate aufweisen. Genetische Manipulation der Autophagie in TEC führte zu einer veränderten Positivselektion bestimmter MHC II restringierter T-Zell Spezifitäten, ohne die Selektion von MHC I restringierten T-Zellen zu beeinflussen. Athymische nude/nude Mäuse, denen ein Autophagie-defizienter Thymus transplantiert wurde, entwickelten schwere Colitis und wiesen Infiltrationen verschiedener Organe mit Lymphozyten auf. Aufgrund dieser Erkenntnisse glauben wir, dass Autophagie intrazelluläre Antigene für die Beladung von MHC II Molekülen in TEC bereit stellt und dadurch maßgeblich zur Effizienz der Positivselektion beziehungsweise Toleranzinduktion reifender CD4 T-Zellen beiträgt.
Abstract
(Englisch)
The immune system has to fulfill the remarkable task of defending the organism against a plethora of pathogens, while at the same time remaining tolerant to self. T cells are the main mediators of adaptive immune responses, as they are essential for both cellular and humoral immunity. During their development in the thymus T cells pass through tightly controlled check points, namely positive and negative selection, that ensure that only T cells expressing antigen receptors that are self Major Histocompatibility Complex (MHC) restricted and self tolerant are generated. Recognition of MHC/peptide ligands (MHCp) on cortical thymic epithelial cells (cTEC) and medullary thymic epithelial cells (mTEC) serves non-redundant functions in positive and negative selection of T cells, respectively. However, the antigen sampling and processing pathways that shuttle peptides to the MHC class II loading compartment (MIIC) in thymic epithelial cells (TEC) remain elusive. Although it is generally accepted that MHCII/peptide epitopes (MHCII/p) are generated through lysosomal processing of endocytosed polypeptides about 20% of peptides bound by MHC class II molecules of hematopoietic antigen presenting cells (APC) originate from intracellular proteins. TEC, unlike hematopoietic APC, are inefficient in capturing and/or presenting extracellular antigens, implying that TEC might primarily concentrate on their intracellular milieu for the generation of MHCII/p repertoire. Several pathways have been implicated in non-classical, endogenous MHCII loading: chaperone mediated autophagy, macroautophagy and the transporter associated with antigen processing (TAP)-dependent pathway, but respective in vivo significance of these processes remained unknown. Here we addressed the role of macroautophagy (referred to as autophagy hereafter) in thymic epithelium in T cell development. Autophagy is an evolutionary conserved process responsible for the turnover of long lived cytoplasmic proteins and organelles. Autophagosomes fuse with late endosomes and lysosomes and thereby might deliver intracellular antigens to the MIIC compartment. We were able to show that TEC, unlike most other cells in the body, display a high constitutive autophagic activity. Genetic interference with autophagy specifically in thymic epithelium led to altered positive selection of certain MHC II- but not MHC I- restricted T cell specificities. Athymic nude mice grafted with an autophagy deficient thymus displayed severe colitis and immune mediated multi-organ tissue inflammation. On the basis of these findings we propose that autophagy shuttles intracellular antigens to MIIC in TEC and in that way contributes to the efficient positive selection and tolerance induction in developing CD4 T cells.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
autophagy thymic epithelium positive selection tolerance T cells T Cell Receptor MHC class II MHC class I antigen loading
Schlagwörter
(Deutsch)
Autophagie Thymusepithel positive Selektion Toleranz T Zellen T Zell Rezeptor MHC Klasse II MHC Klasse I Antigenbeladung
Autor*innen
Jelena Nedjic
Haupttitel (Englisch)
Autophagy in Thymic epithelium shapes the T cell repertoire and is essential for tolerance
Paralleltitel (Deutsch)
Autophagie im Thymusepithel formt das T Zell Repertoire und ist essenziell für Toleranz
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
114 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Bruno Kyewski ,
Meinrad Busslinger
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC05039926
Utheses ID
3118
Studienkennzahl
UA | 091 | 490 | |