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Pharmakokinetik und metabolische Aktivierung von Capecitabin in der Kombinationstherapie mit Oxaliplatin und dem monoklonalen Antikörper Cetuximab
Veronika Schreiber
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Pharmazie)
Betreuer*in
Martin Czejka
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
DOI
10.25365/thesis.35427
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30463.20462.380565-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Plasmakonzentration und der metabolischen Aktivierung des Prodrugs Capecitabin, wenn es alleine verabreicht wird, in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Cetuximab, oder in der Dreifachkombination mit Cetuximab und dem Platinderivat Oxaliplatin. Zu dieser Kombinationstherapie gab es bis jetzt noch keine pharmakokinetischen Daten, die jedoch für eine Klärung der Toxizität entscheidend sein könnten. Deswegen wurde durch die CAPECET Studie der Arbeitsgemeinschaft medikamentöser Tumortherapie die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Capecitabin, wenn es gemeinsam mit Cetuximab und/ oder Oxaliplatin verabreicht wird, untersucht. Dafür wurden 24 Patienten mit metastasierendem K-RAS wild-Typ Dickdarmkrebs rekrutiert und randomisiert in zwei Gruppen geteilt (Arm A und Arm B). Jede Gruppe gliederte sich wiederum in 3 Zyklen zu jeweils 3 Wochen. Capecitabin ist ein Prodrug und wird erst im Organismus über eine dreistufige Enzymkaskade sequentiell in den wirksamen Metabolit 5-FU biotransformiert. Die Plasmakonzentrationen der Studienteilnehmer von Capecitabin und den Vorläuferverbindungen von 5-FU, 5‘-DFCR und 5‘-DFUR wurden getrennt quantifiziert und im Anschluss pharmakokinetisch und statistisch ausgewertet. Der statistische Vergleich der einzelnen Gruppen zeigt, dass eine Therapie mit Capecitabin, Cetuximab und Oxaliplatin aus pharmakokinetischer Sicht als sicher und effizient bewertet werden kann. Bis auf wenige geringe Unterschiede bei manchen untersuchten Parametern (Cmax, AUC0-120), die sich aufgrund der geringen Fallzahl der Patienten und der hohen Streuung der Plasmakonzentrationen erklären lassen, konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen gefunden werden. Somit gibt es keine Hinweise, dass Cetuximab oder Oxaliplatin einen Einfluss auf die Plasmakonzentration und metabolische Aktivierung von Capecitabin besitzen. Derartige pharmakokinetische Untersuchungen sind für eine erfolgreiche und sichere Chemotherapie, vor allem nach peroraler Gabe, sehr wichtig, da man toxisch hohe oder subtherapeutische Konzentrationen des Arzneistoffes im Blut rasch nachweisen und adäquate Maßnahmen über Optimierung der Dosierung setzen kann.
Abstract
(Englisch)
The presented thesis focuses on the pharmacokinetics and metabolic activation of the prodrug Capecitabine in three situations: when it is administered alone, in combination with the monoclonal antibody Cetuximab and in the triple-combination with Cetuximab and the platinum derivate Oxaliplatin. At this point there are no pharmacokinetic data of this triple-combination, which could be relevant for the review of the toxicity. As a result this CAPECET study from the Austrian Society of Applied Pharmacokinetics analyses the pharmacokinetics and the metabolism of Capecitabine, co-administered with Cetuximab and/or Oxaliplatin. 24 patients with histologically confirmed KRAS wild type colorectal cancer were screened for this study and divided into two groups (Arm A and Arm B). Each group consisted of 3 cycles with each cycle lasting 3 weeks. The prodrug Capecitabine was absorbed through the gastrointestinal wall as an intact molecule and then rapidly metabolized to 5-FU via a three-step enzymatic cascade. The collected patient’s plasma samples were analyzed to quantify Capecitabine and its two metabolites 5’-DFCR and 5’-DFUR and afterwards pharmacokinetic parameters and the statistics were calculated. The statistical comparisons of the groups demonstrate that from a pharmacokinetic point of view co-administration of Cetuximab and Oxaliplatin to Capecitabine seems to be a safe and efficient regimen. Except for some minor differences in the comparison of Cmax and AUC0-120, which can be explained by the small amount of cases and the wide dispersion, no statistically significant differences occur between the groups. Consequently, there are no signs that Cetuximab or Oxaliplatin have influence on the plasma concentration and metabolic activation of Capecitabine. Such pharmacokinetic analyses are essential for an efficient chemotherapy, especially when the drug is administered orally, as toxic or subtherapeutic concentrations of the drug can be quickly verified and measures can be adopted.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
Pharmacokinetics HPLC Capecitabine monoclonal antibody Oxalipatin
Schlagwörter
(Deutsch)
Pharmakokinetik HPLC Capecitabin monoklonaler Antikörper Oxalipatin
Autor*innen
Veronika Schreiber
Haupttitel (Deutsch)
Pharmakokinetik und metabolische Aktivierung von Capecitabin in der Kombinationstherapie mit Oxaliplatin und dem monoklonalen Antikörper Cetuximab
Paralleltitel (Englisch)
Pharmacokinetics and metabolic activation of capecitabine when given concomitantly with oxaliplatin and the monoclonal antibody cetuximab
Publikationsjahr
2014
Umfangsangabe
294 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*innen
Ulrich Jaehde ,
Hartmut Derendorf
Klassifikationen
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC12153721
Utheses ID
31392
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1