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Type I interferon immune signaling in murine systematic candidiasis

Saren Tasciyan

Art der Arbeit

Masterarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Masterstudium Molekulare Mikrobiologie und Immunbiologie

Betreuer*in

Karl Kuchler

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DOI

10.25365/thesis.35512

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29858.93661.824270-5

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Pilzartige Sepsis ist die häufigste Todesursache bei Krankenhausaufnahmen und Candida ist dabei das häufigst isolierte Pathogen. Systemische Candida Infektionen zeigen eine Mortalitätsrate von etwa 30-40% bei immunkomprimierten Patienten. Candida glabrata ist ein hefeartiger pathogener Pilz, der sich als die zweit-häufigste Ursache der systemischen Candidiasis entwickelt hat. Typ I Interferone (Typ I IFN) sind wichtige Regulatoren des angeborenen Immunsystems. Obwohl unser Verständnis über die Rolle von den Typ I IFN bei viralen und bakteriellen Erkrankungen sich verbessert hat, ihre Rolle bei pilzerkrankungen wird erst neu ausführlich beschrieben. Unsere Gruppe hat schon publiziert, dass die Candida Spezies bei konventionellen dendritischen Zellen durch die Erkennung der fungalen Nukleinsäuren von TLR7 (Mustererkennungsrezeptor) die Typ I IFN induzieren. Außerdem tragen die Typ I IFN bei der Ausdauer der systemischen Infektion mit C. glabrata in Mäusen bei. Hier haben wir die Rolle von Typ I IFN in murinen systemischen C. glabrata Infektionen in Milz weiter untersucht. Wir haben gezeigt, dass die Rolle von Typ I IFN bei der Entfernung des Pathogens organ- und zeitabhängig ist, wobie die Typ I IFN die Ausdauer der Infektion bei spätern Stadien fördern. Am 7. Tag der Infektion waren die Milze vergrößert von IFNAR1-/- Mäusen und zusätzlich war die transkriptionelle Antwort stärker. Durch die Anwendung von Clustering-Methoden und mit dem NodeFinder (ein neues Computer-Programm, womit wir die Gene in koregulierten Netzwerken gruppiert haben) haben wir mehrere wichtige beteiligte Mechanismen entdeckt. Immunität-bezogene GTPasen waren höher exprimiert in IFNAR1-/--Milz am 3. Tag. Merkwürdigerweise stehen diese GTPasen unter Typ II IFN (IFN-γ) Regulation. Zusätzlich waren andere von Typ II IFN-regulierten Gene zum selben Zeitpunkt der Infektion (und 1. Tag) in der IFNAR1-/--Milz höher exprimiert. Interessanterweise waren antimikrobielle und inflammatorische Gene höher exprimiert am 7. Tag. Zudem waren mehr inflammatorische Monozyten während der Infektion und auch mehr Makrophagen im Stillstand in WT-Milz rekrutiert. Die Phagozytose und tötende Eigenschaften von Makrophagen waren nicht betroffen in vitro. Unsere Befunde stellen die wichtige Rolle der Typ I IFN bei der systemischen Candidiasis in Mäusen dar.

Abstract

(Englisch)

Fungal sepsis is the most frequent cause of death between hospitalized human patients and Candida spp. being the most frequent cause among. Disseminated candidiasis is a life-threatening disease in immunocompromised individuals with a mortality rate of around 30-40%. The yeast-like fungus Candida glabrata has emerged as the second most frequent cause of systemic candidiasis. Type I interferons (IFNs) are important modulators of the innate host immunity. Although our understanding about role of type I IFNs in bacterial and viral infections has improved, their role in fungal infections are recently being revealed. Our group has previously reported that Candida spp. induce type I interferon (IFN) response in conventional dendritic cells via recognition of Candida nucleic acids the TLR7 pattern recognition receptor. Moreover, type I IFNs also contribute to fungal persistence in a murine model of systemic candidiasis. Here, we have further investigated the role of type I IFNs in murine systemic C. glabrata infections. We show that type I IFNs influence pathogen clearance in an organ- and timely-dependent manner, where type I IFN signaling contributes to persistence at later stages of infection. Spleens were more enlarged in the absence of type I IFN signaling at day 7. Additionally, the transcriptional response was also higher at day of IFNAR1-/- spleens. Also our data suggest a delay or absence in resolution of immune responses. Using clustering techniques and with NodeFinder, novel software tool we have created to group genes into co-regulated network, identified several important pathways involved. Immunity-related GTPases were higher expressed in IFNAR1-/- at day 3 of the infection. Noteworthy, these GTPases were also IFN-γ inducible. Interestingly, another group of genes under type II IFN (IFN-γ) regulation was also higher expressed in IFNAR1-/- spleens. Importantly, genes with antimicrobial inflammatory properties were also higher expressed in IFNAR1-/-. Moreover wildtype (WT) spleens were recruiting more inflammatory monocytes upon infection and more macrophages in steady state. Yet macrophage phagocytosis and killing were not affected by type I IFNs in vitro. Taken together, our work demonstrates on important role of type I IFN signaling in a murine model of invasive Candidemia.

Autor*innen

Saren Tasciyan

Haupttitel (Englisch)

Type I interferon immune signaling in murine systematic candidiasis

Paralleltitel (Deutsch)

Typ I Interferon Immun-Signaltransduktion in Maus Systemischer Kandidose

Publikationsjahr

2015

Umfangsangabe

85 S. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Karl Kuchler

Klassifikationen

42 Biologie > 42.03 Methoden und Techniken der Biologie ,

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,

44 Medizin > 44.45 Immunologie

AC Nummer

AC12191623

Utheses ID

31472

Studienkennzahl

UA | 066 | 830 | |

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Schlagwörter