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1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles as novel ligand scaffold for the development of organometallic anticancer agents
Christoph Riedl
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Chemie
Betreuer*in
Bernhard Keppler
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29848.04301.168066-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Antineoplastische Medikamente basierend auf Platin sind seit Jahren die chemotherapeutische
Behandlungsmethode der Wahl für eine Vielzahl von Krebsarten. Die teils schweren
Nebenwirkungen, eingeschränktes Wirkungsspektrum und die intrinsische oder erworbene
Resistenz zahlreicher Krebsarten gegenüber platinhältigen Verbindungen sind jedoch
gravierende Nachteile dieser Krebsmedikamente. Ruthenium(III)komplexe haben sich aufgrund
neuartiger Wirkungsmechanismen, höherer Selektivität und einem vergrößerten
Anwendungsbereich als vielversprechende Kandidaten zur Entwicklung neuer
Krebsmedikamente hervorgetan. Die First-In-Class Ruthenium(III)verbindung NKP-1339
(IT-139) zeigte bereits vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien. Es wird
angenommen, dass im hypoxischen Tumorgewebe eine Aktivierung durch Reduktion des
Metallzentrums zu Ruthenium(II) stattfindet. Interaktion mit dem zytosolischen Protein GRP78,
sowie oxidativer Stress durch die Redoxaktivität des Metallzentrums sind die angenommenen
Hauptfaktoren für die Aktivität von NKP-1339. Das Potential von organometallischen
Ruthenium(II)komplexen als antineoplastische Medikamente wurde intensiv untersucht, und
einige spannende Verbindungen befinden sich derzeit in fortgerschrittenen präklinischen
Untersuchugen. Ein verheißungsvoller Ansatz ist die Koordination von bioaktiven Molekülen an
organometallische Arenfragmente, wodurch die entsprechenden Komplexe mit diversen
zellulären Zielstrukturen interagieren können.
1,2,3-Triazole besitzen interessante medizinische Eigenschaften und sind ein wichtiger
Bestandteil in zahlreihen potentiellen Arzneiwirkstoffen. Sie können leicht durch Kupfer(I)
katalysierte Husigen 1,3-dipolare Zykloaddition (Click-Chemie) hergestell werden. 4-Phenyl
substituierte Triazole können potenziell als N,C Chelate fungieren und eine Reihe von
Metallionen koordinieren. Die biologische Aktivität der abgeleiteten organometallischen
Arenkomplexe und deren Eignung als Krebstherapeutika ist jedoch nahezu unerforscht. Im Zuge
dieser Masterarbeit wurden sechs Phenyltriazole mit unterschiedlicher Substitution in Position 1
durch Kupfer(I) katalysierte Aklin-Azid Zykloaddition synthetisiert. Die Koordination der
Triazole an organometallische Ruthenium(II) Arenfragmente lieferte die entsprechenden N,C-
koordinierten Komplexe mit Chlorido Abgangsgruppe. Die Liganden und Komplexe wurden
mittels 1D und 2D NMR Spektroskopie, HR-MS, Elementaranalyse, Schmelzpunkt,
Löslichkeitsexperimenten und Kristallstukturanalyse charakterisiert. Zusätzlich wurde das
Verhalten der Komplexe in wässriger Lösung und Reaktivität mit Biomolekülen durch ESI-MS
Methoden untersucht.
Abstract
(Englisch)
Platinum-based antineoplastic agents have been the chemotherapeutic treatment of choice over
the last 20 years for a variety of cancerous growths. Nevertheless, they induce a number of
severe side effects, possess a limited scope of treatable tumors and several cancer types exhibit
acquired or intrinsic resistances. Ruthenium(III) complexes have emerged as promising
candidates for the development of improved anticancer agents with novel mode of action, higher
selectivity, and increased range of treatable cancers. The first-in-class ruthenium(III) compound
NKP-1339 (IT-139) has shown promising results in clinical trials. This metallodrug is thought to
act as prodrug and undergo activation by reduction of the metal center under the hypoxic
conditions of the tumor tissue. Interaction with the cytosolic protein GRP78 and the induction of
oxidative stress caused due to redox activity of the metal center are thought to be responsible for
the in vivo activity. Organometallic ruthenium(II) complexes have been thoroughly investigated
for their antiproliferative potential, affording several exciting compounds, which are currently in
an advanced preclinical stage. One promising approach for the development of organometallic
anticancer agents is the coordination of bioactive molecules to the metal-arene fragment,
yielding compounds able to interact with several different cellular targets and therefore with
novel modes of action.
1,2,3-Triazoles have been shown to possess highly interesting biological features and are a motif
present in numerous medicinal agents currently under preclinical evaluation. They can be
synthesized in a straight-forward manner by copper(I)-catalyzed Huisgen 1,3-dipolar
cycloaddition, also known as Click Chemistry. 4-Phenyl-substituted 1,2,3-triazoles are potential
N,C chelates and may coordinate to different metal ions. However, the coordination chemistry
and biological potential of the derived organometallic arene complexes is nearly unexplored.
Over the course of this master thesis, six phenyl triazoles with different functional groups in
position 1 were synthesized by copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition. The obtained
ligands were coordinated to a ruthenium(II) arene precursor as proof of concept for the
N,C-coordination of 1,2,3-triazoles to metal arene complexes. The corresponding “piano-stool”
configured complexes featuring chloride leaving group were successfully synthesized and
isolated in elemental analysis purity. The ligands and organometallic compounds were
characterized by 1D and 2D NMR spectroscopy, HR-MS, elemental analysis, solubility
measurements, and single crystal x-ray diffraction where possible. Investigations on the behavior
in aqueous solution and reactivity toward biomolecules via ESI-MS methods were performed to
evaluate the suitability of the novel complexes as potential anticancer agents.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Krebstherapie Krebstherapeutikum Triazol Organometallisch Komplex N,C-Koordination Arene Ruthenium Ruthenium(II)
Autor*innen
Christoph Riedl
Haupttitel (Englisch)
1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles as novel ligand scaffold for the development of organometallic anticancer agents
Publikationsjahr
2015
Umfangsangabe
88 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Bernhard Keppler
Klassifikation
35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie: Allgemeines
AC Nummer
AC12186663
Utheses ID
31944
Studienkennzahl
UA | 066 | 862 | |