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Maternal immune activation epigenetically regulates expression of the serotonin transporter in the adult offspring brain

Sonali Reisinger

Art der Arbeit

Masterarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Zentrum für Molekulare Biologie

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Masterstudium Molekulare Biologie

Betreuer*in

Daniela Pollak

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DOI

10.25365/thesis.36227

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30186.74031.200770-2

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Depression ist eine verbreitete psychiatrische Erkrankung, die für die betroffenen Personen schwer behindernd sein kann. Trotzdem sind die pathologischen Vorgänge, die dieser Störung unterliegen, noch weitgehend unbekannt und Patienten sprechen auf die Behandlung durch gängige Antidepressiva nicht immer an. Eine Theorie, die die Beteiligung des Immunsystems vorsieht, sowohl in der akuten Phase der Erkrankung als auch während der empfindlichen Entwicklungsphase des Gehirns, z.B. durch eine virale Infektion während der Schwangerschaft, hat in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Ein Mausmodell des letzteren Vorgangs, in dem eine mütterliche Immun-Aktivierung (MIA) durch Verabreichung von Poly(I:C) an die trächtige Maus bewirkt wird, hat kürzlich gezeigt, dass der erwachsene Nachwuchs einer so behandelten Maus depressionsähnliche Verhaltensmuster aufweist, wobei die verantwortlichen molekularen Mechanismen ungeklärt sind. Epigenetische Vorgänge und Faktoren stellen ideale Kandidaten dar, um diese Interaktion zwischen Umwelteinflüssen und Genexpression, und folglich auch deren Einfluss auf Gehirnstruktur und -funktion, zu vermitteln. In dieser Studie wurde der Einfluss von MIA auf molekulare Teilnehmer der epigenetischen Regulierung untersucht, mit zwei Schwerpunkten - dem Serotonintransporter (SERT), da dieser eng mit den pathophysiologischen Prozessen von Depression zusammenhängt, nicht zuletzt durch die bekannte Wirkung von Antidepressiva am SERT; und ausgewählten epigenetischen Markern im Hippokampus des MIA-Nachwuchses. Histon-Acetylierung von H4 im Hippokampus, sowie mRNA Mengen der Histon-Deacetylasen (HDAC) 2 und 9 waren nach MIA reduziert. Diese Gruppe zeigte auch eine Reduktion von SERT mRNA und Protein im Hippokampus. Zusätzlich wurde durch Chromatin-Immunoprezipitation (ChIP) gezeigt, dass die H3 Acetylierung beim SERT Promoter in der MIA-Gruppe reduziert war, während die H4 Acetylierung hier erhöht war. Die Ergebnisse untermauern die Annahme, dass epigenetische Vorgaenge die Einwirkung von Umweltfaktoren auf die Entwicklung des Gehirns und das Verhalten durch Veränderungen der Genexpression beeinflussen können. Somit wird vorgeschlagen, dass spezifische Veränderungen in der hippokampalen Histon-Acetylierung - sowohl global als auch Gen-spezifisch - die langanhaltenden Effekte von MIA auf SERT Expression und Verhalten pragen.

Abstract

(Englisch)

Major depressive disorder (MDD) is one of the most debilitating diseases worldwide, yet the pathological mechanisms underlying this common mental illness are poorly understood and a large proportion of patients are not adequately treated. In recent years, involvement of the immune system has been proposed - both in acute depressive episodes and in terms of a potent environmental risk factor during neural development in form of maternal immune activation (MIA). Indeed, in a rodent model mimicking gestational infection by MIA through the administration of Poly(I:C) to the pregnant dam, depressive-like behaviour of adult offspring has been reported. However, the underlying molecular mechanisms are only starting to be elucidated. Increasing evidence points towards epigenetic mechanisms as central mediators of the impact of environmental influences on gene expression and consecutively brain structure and function. Here, we investigated the effect of MIA on molecular participants of epigenetic regulation with a special focus on the serotonin transporter (SERT), critically involved in the aetiology of MDD and pharmacological antidepressant treatment, as well as selected epigenetic markers in the hippocampus of MIA offspring. We found a reduction of histone acetylation specifically for H4 in hippocampal tissue of MIA offspring and a selective decrease in levels of histone deacetylases (HDACs) 2 and 9. Both SERT mRNA and protein expression and were significantly reduced in MIA offspring and a significant decrease in H3 acetylation as well as an increase in H4 acetylation at the SERT promoter was observed by chromatin immunoprecipitation (ChIP). These findings support the notion that epigenetic mechanisms contribute to the environmental programming of brain development and behaviour by embedding the impact of the early life experiences on gene expression. Thus the data suggests that distinct hippocampal global and gene-specific histone acetylation patterns may ingrain the effects of MIA on SERT expression and depression-like behaviour later in life.

Autor*innen

Sonali Reisinger

Haupttitel (Englisch)

Maternal immune activation epigenetically regulates expression of the serotonin transporter in the adult offspring brain

Paralleltitel (Deutsch)

Mütterliche Immun-Aktivierung führt zu epigenetischer Regulierung der Serotonintransporter-Expression im Gehirn des Nachwuchses

Publikationsjahr

2015

Umfangsangabe

117

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Daniela Pollak

Klassifikationen

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,

44 Medizin > 44.91 Psychiatrie, Psychopathologie

AC Nummer

AC12244217

Utheses ID

32110

Studienkennzahl

UA | 066 | 834 | |

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Schlagwörter