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Characterization of the potential Tumor Suppressor Gene N33 (TUSC3) in Ovarian Cancer
Alfred Gugerell
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Anthropologie
Betreuer*innen
Sylvia Kirchengast ,
Michael Krainer
DOI
10.25365/thesis.36530
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30301.38811.152069-6
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Entscheidungen zur Behandlung von Eierstockkrebs basieren auf dessen Stadium, Grad und zurückbleibendem Tumor nach chirurgischer Entfernung (cytoreduktive Operation). Die frühzeitige Erkennung stellt eine große Herausforderung dar und mehr als drei Viertel aller Fälle werden in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert (FIGO III und IV), eben auch, da bislang keine molekularen Marker für eine frühe Detektion in klinischer Anwendung existieren.
Bei einem systematischen Screening des Chromosomenabschnitts 8p22 wurde das Gen TUSC3 in Gewebe von Eierstockkrebs signifikant downreguliert gefunden und hat daher potentiellen prognostischen Wert. Eine hohe Homologie zu OST3, eine Untereinheit des Oligosaccharyltransferase-Komplexes in Saccharomyces cerevisiae lässt vermuten, dass TUSC3 in der N-Glycosylierung von Proteinen involviert ist. Es ist wohl bekannt, dass Veränderungen der Zuckerkettenstrukturen von Glycoproteinen in verschiedenen Tumorarten auftauchen.
Der Gegenstand dieser Arbeit war die Untersuchung der Funktion von TUSC3 in Eierstockkrebs. Zelllinien mit rekonstituiertem, bzw. genetisch gesilenctem TUSC3 wurden verwendet für innerzelluläre Lokalisation, funktionelle Analysen wie Proliferation, Apoptose, Adhesion, Migration und Invasion, sowie für die Untersuchung von unterschiedlichen N-Glycosylierungsmustern.
Die Expression von TUSC3 war signifikant downreguliert durch epigenetische Methylierung in Proben von Eierstockkrebs in Bezug zu Kontrollen. Die Rekonstituierung von TUSC3 in vitro zeigte dessen Lokalisierung wie erwartet im endoplasmatischen Retikulum, analog zur Funktion von OST3p. Änderungen im Phaenotypus, erhöhte Proliferation und verminderte Migration von Eierstockkrebszellen und veränderte N-Glycosylierungsmuster von Integrin ß1 und dadurch erhöhte Adhesion zu Collagen I wurden nach der Rekonstitution beobachtet.
Downregulierung von TUSC3 ist ein häufiges Ereignis bei Eierstockkrebs und in erster Linie durch epigenetische Merkmale bestimmt. Für das erste Mal wurde in diesem Labor gezeigt, dass ein Gen, das in die N-glycosylierung involviert ist, als Tumorsuppressorgen wirkt mit starkem und unabhängigem Einfluss auf das Überleben von Patienten mit Eierstockkrebs.
Abstract
(Englisch)
Treatment decisions in ovarian cancer are based on tumor stage, grade, and residual tumor after primary debulking surgery. Early diagnosis represents a major challenge and more than three quarters of cases are diagnosed in late stages (FIGO III and IV), molecular markers for early detection and prognosis do not really exist in clinical practice.
By using a systematic screening approach on 8p22, TUSC3 was found to be significantly down-regulated in ovarian cancer tissues and of potential prognostic value. High homology of TUSC3 with OST3, a subunit of the oligosaccharyltransferase complex in Saccharomyces cerevisiae, lets suggest that TUSC3 is involved in N-glycosylation of proteins. It is well known that alterations of the sugar chain structures of glycoproteins have been found in various tumors.
The subject of this assignment was to investigate the function of TUSC3 in ovarian cancer. Reconstitution and genetically silencing of TUSC3 in vitro was used for sub-cellular localization, functional analysis such as proliferation, apoptosis, adhesion, migration, and invasion, and for exploration of altered N-glycosylation patterns.
TUSC3 expression was significantly down-regulated by epigenetic methylation in ovarian cancer samples compared to controls. Reconstitution of TUSC3 expression in vitro demonstrated its localization to the endoplasmic reticulum as expected from the function of OST3p, its homologue in yeast, which is part of the oligosaccharyltransferase complex. Distinct phenotypical changes, decreased proliferation and increased migration of ovarian cancer cells and altered N-glycosylation pattern of integrin ß1, resulting in decreased adhesion to collagen I were observed after reconstitution.
In ovarian cancer down-regulation of TUSC3 is a frequent event and is primarily caused by an epigenetic mechanism. For the first time we show that a gene involved in N-glycosylation of proteins acts as a tumor suppressor gene with strong and independent impact on ovarian cancer patient outcomes.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
ovarian cancer tumor suppressor gene in vitro cell culture prognostic marker
Schlagwörter
(Deutsch)
Eierstockkrebs Tumorsuppressorgen in vitro Zellkultur prognostischer Marker
Autor*innen
Alfred Gugerell
Haupttitel (Englisch)
Characterization of the potential Tumor Suppressor Gene N33 (TUSC3) in Ovarian Cancer
Paralleltitel (Deutsch)
Charakterisierung des potentiellen Tumorsuppressorgens N33 (TUSC3) im Ovarialkarzinom
Paralleltitel (Englisch)
Characterization of the potential Tumor Suppressor Gene N33 (TUSC3) in Ovarian Cancer
Publikationsjahr
2008
Umfangsangabe
59 S.
Sprache
Englisch
AC Nummer
AC07661263
Utheses ID
32382
Studienkennzahl
UA | 442 | | |