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New hybrid ligands and their metal(II)complexes as potential anticancer drugs
Felix Bacher
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (Dissertationsgebiet: Chemie)
Betreuer*in
Vladimir Arion
DOI
10.25365/thesis.37645
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29962.34009.533766-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Krebs ist eines der größten Probleme im heutigen Gesundheitssystem. Metall- (insbesondere Platin(II)-) haltige Chemotherapeutika entwickelten sich im Laufe der letzten Jahrzehnte zu einer wichtigen Waffe im Kampf gegen Krebs. Trotz beeindruckender Heilungsraten bei manchen Krebs-Typen gibt es schwerwiegende Nachteile, wie etwa schwere Nebenwirkungen und Resistenzen bei mehreren Krebsarten. Die Entwicklung neuer metallhaltiger Wirkstoffe, welche nicht auf Platin(II) basiert sind ist ein vielversprechender Weg, um neue, sicherere Chemotherapeutika mit einem breiteren Wirkungsspektrum zu entwickeln. Das größte Augenmerk liegt im Moment auf Ruthenium(II) und (III) basierten Verbindungen, aber auch Komplexe mit anderen Metallen, z. B. Gallium(III), Kupfer(II), Nickel(II), Palladium(II), Zink(II) zeigen vielversprechende Resultate. Die krebsinhibierende Wirkung von Thiosemicarbazonen (TSCs) ist seit langem bekannt, außerdem sind TSCs exzellente Liganden für die Metalle der ersten
Übergangsmetallreihe. Das heutzutage am weitesten entwickelte TSC ist Triapin (oder 3-AP), welches sich zurzeit in klinischer Phase(II) befindet. TSCs sind mögliche Inhibitoren der Enzyme Ribonukleotidreduktase (RNR) und Topoisomerase IIα (Topo IIα). Beide Enzyme sind attraktive Angriffsziele in der Krebstherapie, da sie essentiell für die Zellteilung sind. Ein generelles Problem von TSCs ist ihre geringe Wasserlöslichkeit, was Studien in wässriger Lösung, sowie ihr niedriger therapeutischer Index. Vor kurzem haben wir TSC-Prolin Hybride und ihre Kupfer(II)komplexe dargestellt. Diese neuen Verbindungen waren höchst wasserlöslich, aber ihre Anti-Krebs-Wirkung war wesentlich niedriger als jene ihrer Vorläufer. Der Grund hierfür war höchstwahrscheinlich ihre geringe Lipophilie. Die Zielsetzung dieser Arbeit war ein optimales Gleichgewicht zwischen Lipophilie und Wasserlöslichkeit zu finden, sowie den therapeutischen Index zu erhöhen. Verschiedene Modifikationen wurden durchgeführt um die Lipophilie zu erhöhen und den therapeutischen Index zu verbessern, (i) Methylierung des terminalen Thiosemicarbazon Stickstoffes, (ii) Komplexierung mit anderen Metallen als Kupfer(II), (iii) Benützung anderer wasserlöslicher Substituenten als Prolin, z. B. Morpholin und Methylpiperazin.
Abstract
(Englisch)
Cancer is one of the major health problems in today’s society. Metal (especially platinum(II)) containing drugs became an important weapon in the fight against cancer in the past few decades. Despite impressive curing rates in some cancer types, these drugs bear several drawbacks, such as severe side effects and resistances in many cancer types. The design of novel non-platinum based metallodrugs is a promising strategy for the creation of safer anticancer therapies with activity against platinum(II) resistant cancers. The main focus is on ruthenium(II) and ruthenium(III) based metallodrugs at the moment, but also complexes with other metals, for example gallium(III), copper(II), nickel(II), palladium(II), zinc(II) show promissing results. Thiosemicarbazones (TSCs) are long known to be active against cancer. In addition, they are excellent ligands for first row transition metals. The best developed TSC to date is Triapine (3-AP) wich is currently in clinical phase II. TSCs are possible inhibitors of the enzymes ribonucleotide reductase (RNR) and Topoisomerase IIα (Topo IIα). Both enzymes are attractive targets for cancer treatment since they are crucial for cell division. A general problem of TSCs is their poor aqueous solubility and low therapeutic index. We prepared TSC-proline hybrids and their copper(II) complexes previously. These compounds were highly water soluble, but their anticancer activity was much lower than that of the parent TSCs. One of the reasons for this was most probably their very low lipophilicity. The topic of this work was to find the optimal balance between lipophilicity and water solubility, and to increase the therapeutic index. Several modifications were performed in order to enhance the lipophilicity and improve the therapeutic index, (i) methylation at the terminal thiosemicarbazone nitrogen, (ii) complexation with other metals than copper(II), (iii) using other water soluble substituents than proline, i. e. morpholine and methylpiperazine.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Thiosemicarbazones metal complexes anticancer morpholine piperazine proline copper(II)
Schlagwörter
(Deutsch)
Thiosemicarbazone Metallkomplexe Anti-Krebs Morpholin Piperazin Prolin Kupfer(II)
Autor*innen
Felix Bacher
Haupttitel (Englisch)
New hybrid ligands and their metal(II)complexes as potential anticancer drugs
Paralleltitel (Deutsch)
Neue Hybrid Liganden und Ihre Metall(II)komplexe als potentielle Anti-Krebs Medikamente
Publikationsjahr
2015
Umfangsangabe
185 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Andriy Mokhir ,
Desi Raymond Richardson
Klassifikation
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC Nummer
AC12681014
Utheses ID
33369
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |