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Bone binding studies for the preclinical evaluation of new bone tracers based on zoledronic acid
Merete Tschokert
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Helmut Viernstein
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29426.52408.294064-5
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Osteosarkom ist der häufigste Knochenkrebs und ist für 0,2% aller Tumore verantwortlich, aber
für 4% der Krebserkrankungen bei Kindern (<14 Jahre). Die 5-Jahres-Überlebensrate von Kindern
(10-14 Jahre) ist in Europa zwischen 1999 und 2007 von 73% auf 64% gesunken. Dadurch wird
die Notwendigkeit unterstrichen, neue Therapiewege zu entwickeln. Diese Diplomarbeit ist Teil
eines FWF-Projektes, das sich die Aufgabe gestellt hat, neue wirksame und spezifische Knochen
Tracer zur Diagnose und Therapie vom Osteosarkom auf Basis von Zoledronsäure zu entwickeln.
Das Ziel dieser Arbeit war die präklinische Bewertung der neuen Knochentracer
[99mTc]ZOL, 68Ga-ZOL, [177Lu]ZOL und [153Sm]ZOL. Die neuen Knochen Tracer wurden erfolgreich
markiert und die dazugehörige Qualitätskontrolle mittels Dünnschicht-Chromatographie (ITLC)
durchgeführt. Die neuen Knochentracer wurden in einer Konzentration von 0,3μmol im Zuge
von pre vivo Knochenbindungsexperimenten nach Mitterhauser et al. auf Hydroxyapatit (HA),
amorphes Calciumphosphat (ACP), Spongiosa (CB) und Diaphyse (D) getestet und mit den
etablierten Knochentracer [99mTc]DPD und [153Sm]EDTMP verglichen. [99mTc]ZOL hat an allen
Knochenmaterialien höher als 15% gebunden und [99mTc]DPD hat über 40% Bindung bei allen
Knochenmaterialien gezeigt. Die Bindung von 68Ga-ZOL auf künstlichen Knochenmaterialien ist
vergleichbar mit [99mTc]ZOL, da beide zwischen 25-35% gebunden haben. Die beiden neuen
therapeutischen Knochentracer [177Lu]ZOL und [153Sm]ZOL haben ähnlich zueinander (75-95%)
und signifikant (p <0,01) höher als [153Sm]EDTMP auf allen Knochenmaterialien gebunden. Die
Konzentration der verwendeten Knochentracer beeinflusst die Bindung signifikant. Ein Vergleich
von 0,3μmol [99mTc]ZOL und 0,05μmol [99mTc]ZOL (die äquivalente Konzentration, die in einer
20g-Maus zur Diagnose appliziert wird) zeigte eine signifikante (p<0,001) höhere Bindung von
0,05μmol [99mTc]ZOL auf allen Knochenmaterialien.
Die Knochenbindungsdaten von [99mTc]DPD und [153Sm]EDTMP wurden mit
veröffentlichten Daten anderer Gruppen verglichen und zeigten eine ähnliche Knochenbindung
an menschlichen Knochenmaterialien, aber eine unterschiedliche an künstlichen
Knochenmaterialien. Für dieses Phänomen im Moment ist keine Erklärung vorhanden.
Die experimentellen Bindungsdaten wurden rechnerisch von der Radionuklid-Bindung
korrigiert. Die Bindungen von [99mTc]ZOL und [153Sm]ZOL beruhen fast zur Gänze auf dem
Komplex, während ein Teil der Knochenbindungen von 68Ga-ZOL und [177Lu]ZOL vom Radionuklid
beeinflusst wird.
Die Gesamtbewertung der neuen Knochentracer legt eine Weiterentwicklung von
[99mTc]ZOL und [153Sm]ZOL nahe. Zusätzlich zu dem spezifischen Knochenuptake konnte die
murine und humane Plasmastabilität dieser beiden neuen Knochentracer von J. Kreiseder
gezeigt werden. Somit sind erste Experimente bei gesunden Hunden der nächste Schritt in der
Entwicklung neuer Knochentracer auf Basis von Zoledronsäure, da das humane und canine
Osteosarkom translational sind.
Abstract
(Englisch)
Osteosarcoma is the most common bone cancer and is responsible for 0.2% of all malignancies, but for 4% of childhood cancers (<14 years). The 5-year survival rate of children (10-14 years) had dropped from 73% to 64% between 1999 and 2007 in Europe, which emphasises the need for new therapy options. This thesis, as part of a FWF project, addresses this need by developing new potent and specific bone tracers for the diagnosis and therapy of osteosarcoma based on zoledronic acid.
The aim of this work was the preclinical evaluation of the new bone tracers [99mTc]ZOL, 68Ga-ZOL, [177Lu]ZOL and [153Sm]ZOL. The new bone tracers were successfully labelled and subsequent quality control with thin layer chromatography (ITLC) was performed. The new bone tracers were tested in a pre vivo bone binding experiments accordingly to Mitterhauser et al. in a concentration of 0.3µmol on hydroxyapatite (HA), amorphous calcium phosphate (ACP), cancellous bone (CB) and diaphysis (D) and compared with the established bone tracers [99mTc]DPD and [153Sm]EDTMP. [99mTc]ZOL bound higher than 15% on all bone materials; however, [99mTc]DPD shows 40% uptake on all bone materials. Bone binding of 68Ga-ZOL on artificial bone materials is comparable to [99mTc]ZOL, both ranging between 25-35%. The two new therapeutic bone tracers [177Lu]ZOL and [153Sm]ZOL bound similar in the range of 75-95% and bound significantly (p<0.01) higher than [153Sm]EDTMP on all bone materials. The concentration of the used bone tracer influenced the binding significantly; a comparison of 0.3µmol [99mTc]ZOL and 0.05µmol [99mTc]ZOL (the equivalent concentration used or biodistribution and diagnosis in a 20g mouse) showed a significantly (p<0.001) higher binding of 0.05µmol [99mTc]ZOL on all bone compartments.
Comparison the data of [99mTc]DPD and [153Sm]EDTMP with published data of other groups showed a similar bone binding on human bone materials, but different binding values on artificial bone materials. For this variation no explanation is available yet.
The experimental binding data were corrected regarding the binding of the pure radionuclides. The bone bindings of [99mTc]ZOL and [153Sm]ZOL are almost entirely based on the complex, whereas part of the bindings of 68Ga-ZOL and [177Lu]ZOL are influenced by the radionuclide.
The overall evaluation of the new bone tracers in course of this thesis suggests good and selective bone uptake of the tracers [99mTc]ZOL and [153Sm]ZOL. J. Kreiseder has shown in her thesis the stability of [99mTc]ZOL and [153Sm]ZOL in murine and human plasma. Hence, these two new bone tracers will be further evaluated; first experiments in healthy dogs are the next step in developing new bone tracers based on zoledronic acid, since osteosarcoma in dogs and humans are highly translational.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Bone tracer Osteosarcoma Zoledronic acid Bone binding Radiopharmacy Cancer
Schlagwörter
(Deutsch)
Knochentracer Osteosarkom Zoledronsäure Knochenbindung Radiopharmazie Krebs
Autor*innen
Merete Tschokert
Haupttitel (Englisch)
Bone binding studies for the preclinical evaluation of new bone tracers based on zoledronic acid
Paralleltitel (Deutsch)
Knochenbindungsstudien für die präklinische Evaluation von neuen Knochentracern auf Basis der Zoledronsäure
Publikationsjahr
2015
Umfangsangabe
54, XXVI S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Helmut Viernstein
AC Nummer
AC12306255
Utheses ID
33556
Studienkennzahl
UA | 449 | | |