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Synthese von Thienothiazinen und -pyrazinen und deren biologische Aktivität

Claudia Mayer

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Dr.-Studium der Naturwissenschaften (Lebenswiss.) (Dissertationsgebiet: Pharmazie)

Betreuer*in

Thomas Erker

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DOI

10.25365/thesis.38155

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29742.96476.649366-0

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Bei Morbus Alzheimer handelt es sich um eine neurodegenerative Erkrankung, die die häufigste Form von Demenz darstellt. Der Fokus dieser Arbeit richtet sich auf das Enzym Butyrylcholinesterase (BChE), das bei Morbus Alzheimer-Erkrankten eine besondere Rolle spielt. Die selektive Inhibition der BChE zeigte bereits in Tierversuchen einen Anstieg des Neurotransmitters Acetylcholin im synaptischen Spalt sowie eine Abnahme der Konzentration des Amyloid-ß-Peptids, aus dem die neuritischen Plaques aufgebaut sind. Bei den bereits am Markt befindlichen und zur Therapie von Morbus Alzheimer eingesetzten Substanzen handelt es sich zum einen um selektive Acetylcholinesterase (AChE)-Inhibitoren (Galantamin, Donepezil) und andererseits um einen unselektiven Inhibitor (Rivastigmin), der sowohl die AChE als auch die BChE inhibiert. Zurzeit gibt es noch keinen selektiven Inhibitor der BChE, der therapeutischen Einsatz findet. Somit war das primäre Ziel dieser Dissertation, die Entwicklung und Synthese von selektiven BChE-Inhibitoren. Im Vorfeld konnten durch ein in vitro Randomscreening bereits Thienothiazinderivate identifiziert werden, die eine solche Wirkung besitzen und die somit als Leitstrukturen für die Synthese neuer und wirksamerer Verbindungen dienten. Im Rahmen dieser Arbeit wurden sowohl Thienothiazine als auch Thienopyrazine entwickelt, die eine selektiv inhibierende Wirkung der BChE im mikro- bis dreistelligen nanomolaren Bereich erzielten. Dabei zeigte der wirksamste Vertreter, das (3R)-Isopropyl-thieno[2,3-b]pyrazin-Derivat 57hox, einen IC50-Wert von 0,40 µM. Da Morbus Alzheimer mit einem reduzierten cerebralen Blutfluss assoziiert wird, beschäftigte sich ein weiterer Teil dieser Arbeit mit der Untersuchung ausgewählter Verbindungen auf ihre relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur von isolierten Präparaten des Meerschweinchens. Hierbei war die vasodilatierende Wirkung der Testsubstanzen an Aorta und Arteria pulmonalis von besonderem Interesse. Zwei der Verbindungen zeigten gefäßerweiternde Eigenschaften im zweistelligen mikromolaren Bereich an der Arteria pulmonalis. Die ebenso gewünschte vasodilatierende Wirkung an der Aorta konnte bei den getesteten Verbindungen nicht festgestellt werden. Mit dieser Arbeit soll ein Beitrag zur Suche und Entwicklung weiterer und effizienterer Verbindungen im Bereich der Therapie von Morbus Alzheimer geleistet werden.

Abstract

(Englisch)

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder, which represents the most common form of dementia. This work focuses on the enzyme butyrylcholinesterase (BChE), which plays an important role in AD patients. The selective inhibition of BChE already showed an increase of the neurotransmitter acetylcholine in the synaptic cleft and a reduction of β-amyloid peptide levels, which accumulates in neuritic plaques. On the one hand, selective acetylcholinesterase (AChE)-inhibitors (galanthamine, donepezil) are available on the market and used for the treatment of AD. On the other hand, rivastigmine, an unselective inhibitor, inhibits AChE as well as BChE. Currently, there exists no selective BChE-inhibitor, which is used therapeutically. Therefore, primary aim of this thesis was the development and synthesis of selective BChE-inhibitors. Beforehand, an in vitro random screening has identified thienothiazines, which show such an activity and act as lead structures for the synthesis of new and more active compounds. Within this work, thienothiazines as well as thienopyrazines were developed, which gained a selective inhibiting activity of BChE in a micro- to middle nanomolar range. The most active compound, the (3R)-isopropyl-thieno[2,3-b]pyrazine derivative 57hox, showed an IC50-value of 0,40 µM. Since, AD is associated with a decreased cerebral blood flow (CBF), a further part of this work addressed the investigation of the relaxing effects of selected compounds on smooth muscle preparations of the guinea pig. Here, the vasodilating activity of the substances on aorta and pulmonary artery was of peculiar interest. Two of the compounds showed vasodilating properties in the middle micromolar range on the pulmonary artery. The additional desired vasodilating activity of the tested compounds on the aorta could not be detected. This work should make a contribution to the search and development of further and more efficient compounds in the field of AD therapy.

Autor*innen

Claudia Mayer

Haupttitel (Deutsch)

Synthese von Thienothiazinen und -pyrazinen und deren biologische Aktivität

Paralleltitel (Englisch)

Synthesis of thienothiazines and - pyrazines and their biological activity

Publikationsjahr

2015

Umfangsangabe

354 S. : Ill., graf. Darst.

Sprache

Deutsch

Beurteiler*innen

Bernd Clement ,

Herwig Schottenberger

Klassifikationen

35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie ,

44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie

AC Nummer

AC12408629

Utheses ID

33819

Studienkennzahl

UA | 791 | 449 | |

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Schlagwörter