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In vivo characterization of natural product GABAA modulators and their derivatives

Juliane Hintersteiner

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Dr.-Studium der Naturwissenschaften (Lebenswiss.) (Dissertationsgebiet: Pharmazie)

Betreuer*in

Steffen Hering

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DOI

10.25365/thesis.38300

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29549.30461.181570-9

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Valerensäure (VA) und Piperin modulieren bevorzugt GABAA Rezeptoren, die aus β2- oder β3- Untereinheiten bestehen. Das therapeutische Potential dieser Naturstoffe und deren Derivate ist noch weitgehend unbekannt. Ziel dieser Arbeit war es, anxiolytische, sedierende und antikonvulsive Effekte der Valerensäure, von Piperin und deren ausgewählten Derivaten zu bestimmen. Das Angstverhalten von C57BL/6N Mäusen wurde im Elevated Plus Maze (EPM) und im Light/Dark Choice Test (LDT) untersucht. Die lokomotorische Aktivität (Sedierung) der Tiere wurde im Open Field Test ermittelt. Effekte auf die Krampfschwelle wurden mittels Infusion von Pentylenetetrazole (PTZ)-Tail Vein Infusion Tests festgestellt. Die Plasmaspiegel der VA und ausgewählter Piperin Derivate wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach intraperitonealer Applikation bestimmt. Von den untersuchten VA Ester Derivaten bewirkten der Methylester und der Propylester der VA stärker ausgeprägte anxiolytische Effekte mit schnellerem Wirkungseintritt als die VA. Ebenso trat der antikonvulsive Effekt des Methylesters schneller ein als der der VA. Dagegen bewirkte der Ethylester eine länger andauernde anxiolytische und antikonvulsive Wirkung mit einem verspäteten Wirkungseintritt. Die nach intraperitonealer Applikation im Plasma der Tiere gemessene VA wurde wahrscheinlich in vivo aus den Prodrugs freigesetzt. Ich schließe daraus, dass die VA Ester wahrscheinlich als Prodrugs der VA fungieren. Die VA Amid Derivate (VA-Amid, VA-Methylamid und VA-Tetrazol), welche β2/3-haltige GABAA Rezeptoren stärker gegenüber β1-haltigen Rezeptoren modulieren, erhöhten auch stärker die Krampfschwelle. Diese stärkeren antikonvulsiven Wirkungen sind im Einklang mit den stärker im Vergleich zur VA ausgeprägten anxiolytischen Effekten von VA-Amid und VA-Tetrazol im EPM und LDT. Hingegen waren unselektive Derivate in vivo inaktiv (z.B. VA-Dimethylamid) oder wirkten erst in höheren Dosierungen antikonvulsiv (VA-Ethylamid, VA-Diethylamid). Von den untersuchten Piperin Derivaten induzierten SCT-66 und Compound 23 signifikant stärker ausgeprägte anxiolytische Effekte als Piperin. In höheren Dosierungen (≥30 mg/kg Körpergewicht) reduzierten beide Derivate die lokomotorische Aktivität. Zusätzlich erhöhte SCT-66 auch signifikant die PTZ-induzierte Krampfschwelle. Insbesondere reduzierte SCT-66 –im Unterschied zu Piperin- die Körpertemperatur nicht, was auf keine Aktivierung der TRPV1 Kanäle in vivo schließen lässt. Zusammenfassend dienen die untersuchten VA Derivate als mögliche Ausgangsstoffe für die Entwicklung neuer Anxiolytika und/oder Antikonvulsiva mit schnellerem Wirkungseintritt, längerer Wirkdauer und/oder einer stärkeren Wirkung im Vergleich zur VA. Die Piperin Derivate SCT-66 und Compound 23 bewirken eine signifikant stärker ausgeprägte Anxiolyse bei Mäusen als Piperin, und stellen somit interessante Ausgangsverbindungen für die Entwicklung neuer Anxiolytika dar.

Abstract

(Englisch)

Valerenic acid (VA) and piperine positively modulate GABAA receptors comprising β2- or β3-subunits. The therapeutic potential of these natural products and their derivatives is largely unknown. The aim of this study was to analyze anxiolytic, sedative, and anticonvulsive effects of VA, piperine and selected derivatives. Effects on anxiety-related behavior of C57BL/6N mice were studied by means of the elevated plus maze (EPM) and the light dark choice test (LDT). Effects on locomotor activity (sedation) were analyzed by means of the open field test. Effects on seizure threshold were assessed making use of the Pentylenetetrazole (PTZ)-tail vein infusion test. Plasma levels of VA and selected piperine derivatives were estimated at different time points after intraperitoneal administration. Out of the studied VA ester derivatives, the methylester and propylester derivatives induced more pronounced anxiolytic effects with a faster onset than VA. The anticonvulsive effect of the methylester occurred with a faster onset than VA. In contrast, the ethylester of VA induced longer lasting anxiolytic and anticonvulsive effects, occurring with a delayed onset. After intraperitoneal application of VA esters to the animals free VA was detected in plasma, suggesting release of VA. I conclude, that VA esters may serve as prodrugs of VA. VA amide derivatives (VA-amide, VA-methylamide, and VA-tetrazole) displaying stronger positive modulation of β2/3-containing GABAA receptors over β1-containing receptors compared to VA also induced more pronounced elevation of seizure threshold. In line with this stronger anticonvulsive effect, VA-amide and VA-tetrazole displayed more pronounced anxiolytic effects in the EPM and the LDT than VA. In contrast, unselective compounds were found to be inactive in vivo (e.g. VA-dimethylamide) or induced anticonvulsive effects only at higher doses (VA-ethylamide, VA-diethylamide). From the studied piperine derivatives, SCT-66 and compound 23 induced significantly more pronounced anxiolytic effects than piperine. At higher doses (≥ 30 mg/kg) bodyweight both compounds reduced locomotor activity. In addition, SCT-66 also significantly elevated PTZ-induced seizure threshold. Most notably, SCT-66 did -unlike piperine- not reduce body temperature, suggesting no activation of TRPV1 channels in vivo. Taken together, the studied VA derivatives may serve as scaffolds for the development of novel anxiolytics and/or anticonvulsants with faster onset, longer duration and/or stronger action compared to VA. Piperine derivatives SCT-66 and compound 23 induce more pronounced anxiolysis in mice than piperine and thus may be an interesting starting point for the development of novel anxiolytics.

Autor*innen

Juliane Hintersteiner

Haupttitel (Englisch)

In vivo characterization of natural product GABAA modulators and their derivatives

Paralleltitel (Deutsch)

Charakterisierung der in vivo Wirkungen von GABAA Rezeptor Modulatoren natürlichen Ursprungs und deren Derivaten

Publikationsjahr

2015

Umfangsangabe

XIII, 125 S. : Ill., graf. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Richard Olsen ,

Klaus Groschner

Klassifikation

30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines

AC Nummer

AC12408610

Utheses ID

33930

Studienkennzahl

UA | 791 | 449 | |

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Schlagwörter