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Modulation of TRPV1
from ligand-based ideas to structure-based perspectives
Daria Goldmann
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Pharmazie, DK: Molecular Drug Targets)
Betreuer*in
Gerhard Ecker
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29341.95345.861670-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Bei stetig wachsender Verfügbarkeit offener Daten im Bereich der Naturwissenschaften stellt sich die Frage, bis zu welchem Grad diese auch für die Wirkstoffentwicklung verwendbar sind. In dieser Arbeit wurde eines der "heißesten" therapeutischen Targets für die Schmerzlinderung verwendet, der Transient Rezeptor Potential Vanilloid Typ 1 (TRPV1), um die in der Public Domain vorhandenen Daten mit
unterschiedlichen rechnergestützten Methoden auszuwerten. Die von ChEMBLdb abgerufenen Daten für TRPV1 waren in chemischer und pharmakologischer Hinsicht sehr heterogen, was manuelles Abgleichen vor dem eigentlichen In-silico-Modeling erforderlich machte. Von den angewendeten ligandenbasierten Methoden führten Pharmakophor Modeling und darauf folgendes Virtuelles Screening zur Entdeckung von zwei neuen Antagonisten des TRPV1. Danach wurden strukturbasierte Methoden zur Evaluierung der wahrscheinlichsten Bindungsmodi von zwei bekannten Klassen der TRPV1-Antagonisten verwendet. Durch einen sequenziellen Workflow, der Homologie-Modeling, Molecular Docking, Analyse von Protein-Ligand-Wechselwirkungen und Common Scaffold Clustering umfasste, wurden Hypothesen für mögliche Bindungsmodi dieser Antagonisten erarbeitet. Zusammengefasst unterstreicht die vorliegende Arbeit den Beitrag offener Daten zur erfolgreichen Entwicklung neuartiger bioaktiver Moleküle mit Hilfe von Verfahren computergestützter Chemie. Der im Zuge dieser Dissertation diskutierte Ansatz begünstigt im Speziellen die Erforschung jener biologischen Targets, für die bisher keine strukturellen Informationen verfügbar sind.
Abstract
(Englisch)
A growing amount of open data in the area of life sciences has prompted the question of how useful these data are for drug discovery. In this work, one of the “hottest” therapeutic targets for pain research, the Transient Receptor Potential Vanilloid type 1 (TRPV1), was used to exploit the data available for it in the public domain with various computational methods. ChEMBLdb data retrieved for TRPV1 were heterogeneous with respect to descriptions of chemical and pharmacological information, which required manual comparison prior to in silico modeling. From the applied ligand-based methods, pharmacophore modeling and subsequent virtual screening led to the discovery of two new antagonists of TRPV1. Furthermore, the structure-based methods were employed for evaluation of probable binding modes of two known classes of TRPV1 antagonists. Using a
sequential workflow, including homology modeling, molecular docking, analysis of protein-ligand interactions and common scaffold clustering, the binding mode hypotheses for these antagonists were developed. Altogether, this work demonstrates the contribution of open data to successfully design novel bioactive molecules, using computational chemistry techniques. The approach discussed in this thesis would particularly benefit the research on biological targets lacking structural information.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
computer-aided drug design TRPV1 QSAR open data classification machine learning pharmacophore virtual screening Docking common scaffold clustering analgesics
Schlagwörter
(Deutsch)
Computergestützte Wirkstoffentwicklung TRPV1 QSAR open data Klassifikation machine learning Pharmacophore Virtual Screening Docking Common Scaffold Clustering Analgetika
Autor*innen
Daria Goldmann
Haupttitel (Englisch)
Modulation of TRPV1
Hauptuntertitel (Englisch)
from ligand-based ideas to structure-based perspectives
Paralleltitel (Deutsch)
Modulation von TRPV1 ; ausgehend von ligand-basierten Ideen hin zu struktur-basierten Perspektiven
Publikationsjahr
2015
Umfangsangabe
128 S. : Ill.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Gerhard Ecker
Klassifikationen
35 Chemie > 35.06 Computeranwendungen ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC12402540
Utheses ID
33969
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |