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Toward the total synthesis of euphosalicin

Christian Aichinger

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Chemie

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Dr.-Studium der Naturwissenschaften Chemie

Betreuer*in

Johann Mulzer

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DOI

10.25365/thesis.38443

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29620.48754.335959-9

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Euphosalicin ist ein mit den Jatrophanen verwandtes Diterpen, das wegen seiner Fähigkeit, Multiresistenz in Krebszellen – einer der Hauptursachen für das Scheitern von Chemotherapien – entgegenzuwirken von großem biologischem Interesse ist. Es stellt demnach eine nützliche Leitstruktur für die Medikamentenentwicklung dar. Aufgrund seiner bizyklischen Struktur mit einem 13-gliedrigen Makrozyklus und seinem hohen Oxidationsgrad stellt Euphosalicin eine beachtliche synthetische Herausforderung dar. Während vorhergehende Studien die Synthese eines fünfgliedrigen Ringfragmentes zeigten, beschäftigt sich diese Arbeit mit der Synthese eines ergänzenden Fragments für den Makrozyklus. Hierzu wurden verschiedene Ansätze herangezogen. Die ersten Stufen blieben dabei stets gleich: mittels einer Evans Aldolreaktion und einer Ireland-Claisen Umlagerung wurden zwei Stereozentren eingeführt, von denen eines quaternär war. In der ersten Syntheseroute folgte darauf eine HYTRA Aldolreaktion. Mehrere Folgereaktionen wurden erfolgreich entwickelt, jedoch wurde diese Strategie aufgrund der geringen Löslichkeit der Aldolprodukte aufgegeben. Der zweite Synthesezugang basierte auf einer geplanten Halocyclopropan/Haloenon-Umlagerung. Trotz eingehender Optimierung lieferte diese Reaktion nicht das gewünschte Produkt, woraufhin eine dritte Synthesestrategie entwickelt wurde. Diese letztlich erfolgreiche Route nutzte eine asymmetrische, katalytische Aldolreaktion um das Kohlenstoffgerüst rasch und konvergent aufzubauen. Das resultierende Makrozyklus-Fragment ist orthogonal geschützt und dient als Basis für die Fertigstellung der Totalsynthese in der Zukunft. Damit unterstützt diese Arbeit die medizinische Forschung über die Unterdrückung von Chemotherapie-Resistenzen in Krebszellen.

Abstract

(Englisch)

Euphosalicin is a diterpene showing promising biological activity by reversing multi-drug resistance, a major cause of chemotherapy failure. Thus, it could serve as lead structure for drug development efforts directed at battling resistance of cancer cells. Synthetically, euphosalicin is a challenging target due to its bicyclic structure with a 13-membered macrocycle and its high degree of oxygenation. While previous work produced five-membered ring fragments to access euphosalicin, this work focuses on a complementary fragment for the macrocyclic part of the target molecule. Several approaches were devised and carried out. They shared the initial steps: an Evans aldol reaction followed by an Ireland-Claisen rearrangement to construct two stereocenters, one of them quaternary. The first approach then used a HYTRA-based aldol reaction for C2-elongation. Although several more steps were successfully developed, this route was abandoned due to practical difficulties stemming from the low solubility of the aldol products. The second approach was centered on a planned halocyclopropane/haloenone rearrangement. Despite intensive optimization, this reaction did not produce the desired product, leading to the development of a third approach. This ultimately successful route used an auxiliary-free, asymmetric aldol reaction to construct the carbon backbone in an expedient and convergent fashion. Although several dead-ends were encountered, these challenges were overcome. The resulting fragment for the euphosalicin macrocycle is orthogonally protected and serves as a useful base for a successful total synthesis. Thus, this work supports drug development efforts by greatly facilitating the completion of euphosalicin, a promising lead structure for cancer therapy.

Autor*innen

Christian Aichinger

Haupttitel (Englisch)

Toward the total synthesis of euphosalicin

Paralleltitel (Deutsch)

Zur Totalsynthese von Euphosalicin

Publikationsjahr

2015

Umfangsangabe

v, 109 Seiten : Illustrationen, Diagagramme

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Thomas Rosenau ,

Tanja Wrodnigg

Klassifikationen

35 Chemie > 35.50 Organische Chemie: Allgemeines ,

35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie

AC Nummer

AC13023272

Utheses ID

34058

Studienkennzahl

UA | 091 | 419 | |

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