Detailansicht
Synthesis and biological evaluation of novel combretastatin-a4 analogs
Rita Fürst
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Johann Mulzer
DOI
10.25365/thesis.3911
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29352.10319.560964-6
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Der Naturstoff Combretastatin A-4 (CA-4) wurde 1982 erstmals, gemeinsam mit verwandten Verbindungen aus einer afrikanischen Weidenart, Combretum caffrum, isoliert. Die Verbindung zeigt sehr starke antimitotische Wirkung gegen einige menschliche Krebszelllinien. CA-4 bindet an Tubulin an der Colchicin-Bindungsstelle und unterdrückt somit das Polymerisationsgleichgewicht der Mikrotubuli in der Zelle. Dieser Prozess führt zum Zell-Zyklus-Arrest beim Übergang von Meta- zur Anaphase und letztendlich zur Apoptose.
CA-4 zeigt in lebenden Systemen zwei große Nachteile. Einerseits kommt es zur Isomerisierung der cis-Doppelbindung zum thermodynamisch stabileren trans-Isomer, welches keine biologische Aktivität zeigt, und andererseits ist der Naturstoff sehr schlecht wasserlöslich. Um diese beiden Nachteile zu umgehen wurden in den vergangenen Jahren unzählige Derivate synthetisiert mit dem Ziel die biologische Wirksamkeit im Vergleich zum Natrustoff zu erhöhen.
Ziel dieser Arbeit war die Synthese von CA-4 Derivaten durch Modifikation der cis-Doppelbindung. Die Einführung von Carbozyklen mit unterschiedlicher Ringgröße verhindert die cis-trans-Isomerisierung.
Die Synthese des Cyclopropan-Derivates über die Cyclopropanierung mit Diazomethan als Schlüsselschritt ist im Laufe dieser Diplomarbeit gelungen. Alle End- und Zwischenprodukte wurden in Kooperation mit dem Institut für Pharmakodynamik und Biopharmazie an der Universität Szeged an zwei verschiedenen Zelllinien (HeLa und MCF 7) auf ihre biologische Aktivität getestet.
Abstract
(Englisch)
CA-4 is a biologically very active compound by binding to the colchicine binding site which lead to the inhibition of microtubule polymerization as well as showing antivascular effects by selectively shutting down the tumor blood flow. To avoid the disadvantage of rather low in vivo efficiacy resulting from the isomerization of the cis-stilbene derivative to the thermodynamically more stable trans-isomer, our research group started the project for CA-4 analogs synthesis. The incorporation of carbocycles with different ring sizes on the connecting carbon-bridge of the natural compound prevents the system to undergo cis-trans-isomerization. The synthesis of the cyclopropane derivative of CA-4 (9) via the cyclopropanation reaction with diazomethane, and further analogs with incorporated moieties for better water solubility (268, 273) were achieved within this diploma thesis. In cooperation with the Department of Pharmacodynamics and Biopharmacy of the University of Szeged we were able to investigate the biological activity against two human cancer cell lines (HeLa and MCF 7) of the compounds prepared within this work.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Combretastatin A-4 diazomethane cyclopropane synthesis AVE8062 microtubules colchicine
Schlagwörter
(Deutsch)
Combretastatin-A4 AVE8062 Diazomethan Cyclopropan-Synthese Mikrotubuli Colchicin
Autor*innen
Rita Fürst
Haupttitel (Englisch)
Synthesis and biological evaluation of novel combretastatin-a4 analogs
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese und biologische Untersuchung von neuen Combretastatin-A4 Derivaten
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
115 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Johann Mulzer
Klassifikation
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie
AC Nummer
AC08101921
Utheses ID
3447
Studienkennzahl
UA | 419 | | |