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Natural Products as Scaffolds for the Development of GABAA Receptor Ligands

Angela Schöffmann

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Dr.-Studium der Naturwissenschaften (Lebenswiss.) (Dissertationsgebiet: Pharmazie)

Betreuer*in

Steffen Hering

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DOI

10.25365/thesis.39190

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29198.70565.336669-3

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue, zu verschiedenen Klassen sekundärer Metabolite – Alkaloide, Stilbenoide, Diterpene und (Neo-)Lignane – zählende GABA(A) Rezeptormodulatoren pflanzlichen Ursprungs identifiziert. Die Effekte dieser Substanzen wurden an GABA(A) Rezeptoren unterschiedlicher Untereinheitenkomposition sowie transient receptor potential vanilloid type 1 (TRPV1) Kanälen, die in Oozyten des Xenopus laevis exprimiert wurden, mittels Zwei-Mikroelektroden-Spannungsklemmtechnik untersucht. Die Derivatisierung von Piperin und Honokiol ermöglichte die Entwicklung noch potenterer, effizienterer und stärker untereinheitenselektiver GABA(A) Rezeptormodulatoren. Die an Piperin vorgenommenen strukturellen Veränderungen hoben die Interaktion der Substanzen mit TRPV1 Kanälen auf und verhinderten so die schmerz- und wärmeinduzierenden Effekte dieses Naturstoffs. Das Piperinderivat 24 [(2E,4E)-5-(1,3-Benzodioxol-5-yl))-N,N-diisopropyl-2,4-pentadienamid] inhibierte die Capsaicin-induzierte Aktivierung von TRPV1 Kanälen (95%ige Reduktion der Stromamplitude; IC50 = 39.3±3.0 μM) und erwies sich als effizienterer und potenterer Modulator von GABA(A) Rezeptoren als Piperin (α1β2γ2S: Emax = 359±4 %; EC50 = 21.5±1.7 μM). Das Piperinderivat 6 [(2E,4E)-N,N-Dibutyl-5-(4-methoxyphenyl)penta-2,4-dienamid] zeigte bessere Wirksamkeit im Vergleich zu Piperin (α1β2γ2S: Emax = 1363±57 %; EC50 = 7.5±1.0 μM) sowie β2/3 GABA(A) Rezeptoruntereinheitenselektivität, ohne TRPV1 Kanäle zu aktivieren. Batatasin III (α1β2γ2S: Emax = 1513±177 %; EC50 = 52.5±17.0 μM), ein Dihydrostilben aus der Orchideenspezies Pholidota chinensis, und Dehydroabietansäure (α1β2γ2S: Emax = 682±45 %; EC50 = 8.7±1.3 μM), eine Komponente des Weihrauchs (Olibanum), wurden erstmalig als GABA(A) Rezeptormodulatoren identifiziert. Sieben Stickstoffderivate des Honokiols wurden als hocheffiziente und potente GABA(A) Rezeptormodulatoren (z.B. 5, 3-Acetamido-4'-ethoxy-3',5-dipropylbiphenyl-2-ol; α1β2γ2S (Emax = 1975±218 %; EC50 = 2.1±1.2 μM) mit partiell agonistischer Wirkung identifiziert. Abschließend bin ich der Überzeugung, dass diese Naturstoffe und Derivate interessante Modellsubstanzen für die Entwicklung neuartiger GABA(A) Rezeptormodulatoren zur Behandlung von Angststörungen, Epilepsie und anderen Krankheitsbildern darstellen.

Abstract

(Englisch)

In the course of this thesis, novel γ-aminobutyric acid type A (GABA(A)) receptor modulators from plant origin belonging to different classes of secondary metabolites – alkaloids, stilbenoids, abietan diterpenes and (neo)lignans – were identified. In order to evaluate the potential medical use of these natural products and their derivatives, GABA(A) receptors of different subunit composition and transient receptor potential vanilloid type 1 (TRPV1) channels were expressed in Xenopus laevis oocytes and their interaction with these natural products or derivatives was studied by means of two-microelectrode voltage-clamp technique. Derivatisation of piperine [1-[5-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-oxo-2,4-pentadienyl]piperidine] and honokiol [2-(4-hydroxy-3-prop-2-enyl-phenyl)- 4-prop-2-enyl-phenol] led to the development of more potent, more efficacious and more selective GABA(A) receptor ligands. Structural modifications of piperine diminished interaction with TRPV1 channels and thereby prevented the heat and pain inducing effects of this natural product. Piperine derivative 24 [(2E,4E)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl))-N,N-diisopropyl-2,4-pentadienamide] inhibited capsaicin-induced activation of TRPV1 receptors (95 % reduction of current amplitude; IC50 = 39.3±3.0 μM), and modulated GABA(A) receptors more efficaciously and more potently than piperine (α1β2γ2S: Emax = 359±4 %; EC50 = 21.5±1.7 μM). Piperine derivative 6 [(2E,4E)-N,N-dibutyl-5-(4-methoxyphenyl)penta-2,4-dienamide] displayed a higher efficacy than piperine (α1β2γ2S: Emax = 1363±57 %; EC50 = 7.5±1.0 μM) as well as β2/3 GABA(A) receptor subunit selectivity, and also did not activate TRPV1 channels. Batatasin III (α1β2γ2S: Emax = 1513±177 %; EC50 = 52.5±17.0 μM), a dihydrostilbene derived from the orchid species Pholidota chinensis, and dehydroabietic acid (α1β2γ2S: Emax = 682±45 %; EC50 = 8.7±1.3 μM) found in Olibanum, were identified as novel GABA(A) receptor modulators. Seven nitrogenated honokiol derivatives (e.g. 5: 3-acetamido-4'-ethoxy-3',5-dipropylbiphenyl-2-ol) were characterized as highly efficacious and potent GABA(A) receptor modulators (e.g. 5, α1β2γ2S: Emax = 1975±218 %; EC50 = 2.1±1.2 μM) with partial agonist activity. I conclude that these natural products and derivatives represent promising scaffolds for the development of novel GABA(A) receptor modulators for the treatment of anxiety disorders, epilepsy and various other disease states.

Autor*innen

Angela Schöffmann

Haupttitel (Englisch)

Natural Products as Scaffolds for the Development of GABAA Receptor Ligands

Paralleltitel (Deutsch)

Naturstoffe als Scaffolds für die Entwicklung von GABAA Rezeptorliganden

Publikationsjahr

2015

Umfangsangabe

247 Seiten : Illustrationen, Diagramme

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Erwin Sigel ,

Trevor Smard

Klassifikation

30 Naturwissenschaften allgemein > 30.30 Naturwissenschaften in Beziehung zu anderen Fachgebieten

AC Nummer

AC12719034

Utheses ID

34714

Studienkennzahl

UA | 791 | 449 | |

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