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Synthesis of novel antimalarials
Christian Dank
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (Dissertationsgebiet: Chemie)
Betreuer*in
Walther Schmid
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30160.59307.525664-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Tropenkrankheit Malaria spielte eine große und einflussreiche Rolle in der Geschichte der Menschheit. Noch am heutigen Tag ist beinahe die halbe Weltbevölkerung gefährdet, mit Malaria infiziert zu werden. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gab es im Jahr 2012 noch 207 Millionen Fälle von Malariainfektionen mit 627.000 Todesop-fern. Nachdem die vollständige Ausrottung von Malaria in weiter Ferne scheint und eine Vielzahl von eingeführten Medikamenten durch Resistenzentwicklung der Parasiten un-brauchbar wurde, ist die Entwicklung neuer Wirkstoffe mit neuen Wirkmechanismen und verbesserten pharmakologischen Profilen ein Gebot der Stunde.
Synthese und Ableitung einer Struktur-Wirkungsbeziehung von Amidophenoxypropanolami-nen, deren Struktur ursprünglich vom Antiarrhythmikum Propafenon abgeleitet wurde, ist Gegenstand dieser Dissertation. Unter den synthetisierten Verbindungen befindet sich eine Vielzahl hochaktiver Verbindungen, die aktiver als Lumefantrin und Artesunat sind. Darüber hinaus konnte die Tauglichkeit der synthetisierten Derivate in Tierversuchen durch die voll-ständige Heilung von mit Plasmodium berghei infizierten Mäusen gezeigt werden. Zusätzlich wurde durch eine Reihe von Assays (Zytotoxizität, Ligandenbindungstests, Ames-Test, Kardi-otoxizitätstests) gezeigt, dass die präsentierte Verbindungsklasse eine reichhaltige Quelle für potenzielle Wirkstoffe darstellen kann.
Strukturaufklärung an ausgewählten Verbindungen mit Hilfe von Kristallstrukturanalysen und Methoden der Kernspinresonanzspektroskopie enthüllten ein neuartiges Netzwerk von kooperativen Wasserstoffbrückenbindungen in den präsentierten Aminoalkoholen, dessen Integrität direkt mit der Antimalaria-Aktivität verknüpft ist.
Abstract
(Englisch)
Despite its big role in history, nearly half of the world’s population is estimated to be at risk of malaria at the present day. World Health Organization (WHO) estimates that 207 million cases of malaria occurred globally in 2012 and estimates that 627,000 deaths are attributa-ble to malaria. There is still a long way to go until malaria will be eradicated and a vast number of medications became useless due to development of resistances. Therefore, new antimalarial agents are still much in demand.
Within this thesis, a structure-activity relationship of amidophenoxypropanolamines, which were primordially derived from the antiarrhythmic agent propafenone, is presented. Among them are a vast number of highly active compounds, more active than lumefantrine and artesunate. Furthermore, mice infected with Plasmodium berghei were cured with compounds synthesized in the course of this thesis. This proves the drug-likeness featured by the presented compounds. In addition, cytotoxicity, receptor binding, genetic toxicity and cardiac toxicity assays were performed, stating that the tested class of compounds may serve as a rich source for serious drug candidates.
Structural elucidation with crystallographic structure analysis and methods of nuclear mag-netic resonance (NMR) spectroscopy revealed an intriguing intramolecular network of hy-drogen bonds in these aminoalcohols is responsible for the antimalarial activity.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Malaria Synthesis antimalarial configurational analysis
Schlagwörter
(Deutsch)
Malaria Synthese Wirkstoff Konformationsaufklärung
Autor*innen
Christian Dank
Haupttitel (Englisch)
Synthesis of novel antimalarials
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese neuer Wirkstoffe gegen Malaria
Publikationsjahr
2015
Umfangsangabe
596 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Thierry Langer ,
Klaus Liedl
AC Nummer
AC12666821
Utheses ID
34818
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |