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Natural products and their analogues as nuclear receptor modulators and inhibitors of NF-kB activation
Clemens Malainer
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Pharmazie)
Betreuer*in
Verena Dirsch
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29208.47253.921569-0
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Die vorliegende Doktorarbeit beschreibt die Identifizierung und partielle Charakterisierung von Naturstoffen und (semi)synthetischen Naturstoffanalogen mittels in vitro Luciferase-Reportergen Experimenten in humanen embryonalen Nierenzellen (HEK-Zellen). Einerseits wurden Verbindungen hinsichtlich ihres Vermögens, die drei Subtypen von PPAR (Peroxisom Proliferator-aktivierte Rezeptoren) zu transaktivieren, untersucht. Anderseits wurden auch zahlreiche Verbindungen als RXRα (Retinoid-X- Rezeptor alpha)-Agonisten erforscht. Des Weiteren wurde in Luciferase-Reportergen Experimenten Naturstoffe hinsichtlich deren Eignung als Inhibitoren des TNFɑ (Tumor Nekrose Faktor alpha) induzierten NF-κB Signalwegs getestet. Alle genannten Targets sind in Bezug auf die Entwicklung neuer Wirkstoffe von pharmazeutischem Interesse. So konnten in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit verschiedenen anderen Universitätsgruppen mittels computergestützter Aktivitätsvorhersage und aktivitätsgeleiteter Isolierung zahlreiche aktive Naturstoffe identifiziert und anschließend teilweise charakterisiert werden. In diesem Zusammenhang wurden PPAR Agonisten in Notopterygium incisum, Silybum marianum, Lycium chinense, sowie in Magnolia officinalis identifiziert, während Inhibitoren der NF-κB Aktivierung in Himatanthus sucuuba, Oroxylium indicum, Chromolaena odorata, Cetrelia monachorum, Lycium chinense und Eurycoma longifolia gefunden werden konnten. In weiterführenden Experimenten wurde versucht, molekulare Wirkmechanismen von identifizierten Inhibitoren des NF-κB Signalwegs zu eruieren. Dementsprechend beschreibt diese Doktorarbeit auch einige Charakterisierungsexperimente für Plumericin, einem Spirolacton-Iridoid, das bereits in einem vorhergehenden Projekt als potenter Inhibitor des NF-κB Signalwegs identifiziert wurde.
Abstract
(Englisch)
This doctoral thesis describes the identification and partial characterization of natural products and their (semi)synthetic analogues in human embryonic kidney (HEK)-based in vitro luciferase reporter gene test systems as modulators of several targets. On one hand samples were tested for their transactivational activity towards the three subtypes of PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) and RXRα (retinoid X receptor alpha). On the other hand a luciferase reporter gene system was also employed to identify inhibitors of the TNFα (tumour necrosis factor alpha)-induced NF-κB (nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells) activation cascade. All of these targets have relevance in modern drug discovery. In interdisciplinary cooperation with multiple teams of project partners several active natural compounds were identified either by a computer-aided or by a bioactivity-guided approach. Using the two strategies was successful to identify PPAR agonists from Notopterygium incisum, Silybum marianum, Lycium chinense, as well as from Magnolia officinalis, while inhibitors of the NF-κB signaling cascade could be identified from Himatanthus sucuuba, Oroxylum indicum, Chromolaena odorata, Cetrelia monachorum, Lycium chinense and Eurycoma longifolia. Additional studies were dedicated to approach the molecular mechanism for identified inhibitors of NF-κB activation. In line this doctoral thesis describes some experiments that were performed to further characterize plumericin from Himatanthus sucuuba, a spirolactone iridoid that was already identified in a previous research project as a potent inhibitor of NF-κB activation. This work also reports several characterization experiments to approach the molecular mechanism of the NF-κB inhibitory effect for the C-19 quassinoid eurycomalactone from Eurycoma longifolia. For this compound the inhibitory effect of submicromolar concentrations on TNFα-induced NF-κB activation was also observed in immortalized human umbilical vein endothelial cells (HUVECtert). Although the molecular target of eurycomalactone remains elusive, the obtained results from the performed mechanistical studies suggest that the molecular target of eurycomalactone is downstream of nuclear translocation and DNA binding of p65. The last part of this work describes the characterization of a set of 57 mainly (semi)synthetic neolignan derivatives in view of their capacity to transactivate PPARγ and RXRα in the cell based luciferase reporter gene assay. In conclusion this thesis describes the identification and partial characterization of several active natural compounds (and their analogues) in in vitro test systems.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
natural products luciferase reporter gen nuclear receptors HEK HUVEC HUVECtert PPAR RXR NF-kB neolignans
Schlagwörter
(Deutsch)
Naturstoffe Luciferase Reportergen nukleare Rezeptoren HEK HUVEC HUVECtert PPAR RXR NF-kB Neolignane
Autor*innen
Clemens Malainer
Haupttitel (Englisch)
Natural products and their analogues as nuclear receptor modulators and inhibitors of NF-kB activation
Paralleltitel (Deutsch)
Naturstoffe and Naturstoffanaloga als Modulatoren von nuklearen Rezeptoren und Inhibitoren der NF-kB Aktivierung
Publikationsjahr
2015
Umfangsangabe
197 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Ralph Rühl ,
Juliane Bogner-Strauß
Klassifikationen
35 Chemie > 35.00 Chemie: Allgemeines ,
35 Chemie > 35.70 Biochemie: Allgemeines ,
35 Chemie > 35.79 Biochemie: Sonstiges
AC Nummer
AC12687031
Utheses ID
35087
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1