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Genetic, epigenetic and environmental modulators of the human stress response

Maximilian Trompetter

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Psychologie

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Diplomstudium Psychologie

Betreuer*in

Claus Lamm

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DOI

10.25365/thesis.39617

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29288.40354.550870-5

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Hintergrund - Im Jahr 2003 veröffentlichte Caspi et al. eine Studie die einen signifikanten Gen-Umwelt (G ✕ U) Interaktionseffekt zwischen dem kurzen Allel des Serotonin Längenpolymorphismus (5-HTTLPR) und frühen traumatischen Erlebnissen (FTE) auf depressive Symptomatologie nachwies. Seither haben widersprüchliche Ergebnisse in Untersuchungen und Meta-analysen eine lebendige wissenschaftliche Debatte über die Existenz einer solchen G ✕ U Interaktion befeuert. Ein Ansatz um die Komplexität der interagierenden Faktoren zu reduzieren ist die Verwendung von Endophänotypen. Ein solcher ist die Stress Reaktivität der Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achse (HHN-Achse). Die HHN-Achse wird durch Gene und die Umwelt beeinflusst. Des weiteren weisen diverse psychiatrische Störungen eine Fehlregulation dieses Systems auf. Obwohl erste Studien dieses Ansatzes signifikante Effekte berichteten, wurde die angestrebte Erhöhung der erklärbaren Varianz nicht erzielt. Aus diesem Grund befürworten führende Forscher ein noch tieferes Eintauchen in die Schichten biologischer Information – epigenetische Profile können die Gentranskription direkt verändern und werden dynamisch durch Umweltsignale beeinflusst. Das Ziel der vorliegenden Studie ist es daher, den Einfluss von FTE und 5-HTTLPR auf das Niveau der Methylierung in der Promoterbereich assoziierten Region des Serotonintransporter Genes (SLC6A4) zu untersuchen. Zusätzlich, soll die Rolle von Methylierung im Kontext des 5-HTTLPR bei der HHN-Achsen Reaktivität während psychosozialem Stress erforscht werden. Methode - Junge (18 – 30 J) kaukasische Erwachsene (N = 186, 96 weiblich) wurden für den 5-HTTLPR und 5-HTTLPR/rs25331 mini Haplotyp genotypisiert. Um die Durchschnitts Methylierung der SLC6A4 Promoterbereich assoziierten Region zu bestimmen, wurde DNA aus Vollblut entnommen, mit Bisulfiten behandelt und die DNA Abfolge mit Pyrosequenzierung bestimmt. Weiter wurde die Geschichte von FTE (Alter < 13) mit Hilfe des Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) erfasst. Die Reaktion der HHN-Achse auf den Trier Sozial Stress Test (TSST) wurde durch Speichel Kortisolproben gemessen. Resultate - Es konnte ein signifikanter Gen – Epigenetik Interaktionseffekt zwischen dem 5-HTTLPR und der Durchschnitts Methylierung von 83 CpG-Orten in der von Philibert et al. (2008) definierten 799 BP langen CpG Insel festgestellt werden. Bezogen auf das S Allele zeigte die Gruppe mit ‚niedriger’ Methylierung eine Dosis abhängige Steigerung der Kortisolsekretion, welche 7-9% der beobachteten Varianz erklärte. Im Kontrast wies die ‚hohe’ Methylierungs Gruppe keine Genotyp spezifischen Unterschiede bezüglich der HHN-Achsen Reaktivität auf. Vorhergehende Berichte über einen Zusammenhang zwischen früher Traumatisierung und Methylierungs Profil in der Promoterbereich assoziierten Region des SLC6A4 konnten nicht bestätigt werden. Schlussfolgerung - Diese Ergebnisse unterstreichen die Relevanz von epigenetischen Daten in psychiatrischer Genetik und der Stressforschung. Die Einbeziehung von Methylierungsdaten offenbarte einen anderweitig verstecken Effekt und hat daher das Potential, unsere aktuellen Modelle zu verbessern. Diese Ergebnisse bleiben vorläufig bis weitere Replikationen publiziert werden.

Abstract

(Englisch)

Background - In 2003, Caspi et al. reported a significant gene by environment (G ✕ E) interaction effect between the short allele of the serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and early stressful life events (ESLE) on heightened depressive symptomatology. Ever since, the publications of contradictory findings and meta-analyses have fueled a vivid scientific debate on the existence of G ✕ E interactions. One approach to reduce the complexity of interacting factors is the use of endophenotypes, such as the hypothalamic-pituitary-adrenal-axis’ (HPA-axis) stress reactivity. The HPA-axis is influence by genetic, as well as environmental factors and various psychiatric disorders display a dysregulation of this system. Despite significant results from initial studies using endophenotypes in G ✕ E research, the desired increase in explained variance could not be achieved. Leading scientists therefore suggest an even deeper immersion into the layers of biological information, as epigenetic profiles are able to directly influence gene transcription and are dynamically influenced by environmental signals. The present study therefore aims to investigate the influence of ESLE and the 5-HTTLPRgenotype on methylation levels in the promoter associated region of the serotonin transporter gene (SLC6A4). Additionally, the role of methylation in this region in the context of the 5-HTTLPR on HPA-axis reactivity to psychosocial stress will be explored. Method - Healthy young (18 – 30y) adults (N = 186, 96 female) of Caucasian origin were genotyped for the 5-HTTLPR and 5-HTTLPR/rs25531 mini haplotype. To determine SLC6A4 promoter-associated region mean methylation, DNA was extracted from whole blood, was then bisulfite-treated and the nucleotide sequence was determined by pyrosequencing. Furthermore, the history of ESLE (age < 13) was assessed using the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ). The HPA-axis cortisol response to the Trier Social Stress Test (TSST) was determined using salivary cortisol samples. Results - A significant genetic with epigenetic interaction effect was identified between the 5-HTTLPRgenotype and mean methylation levels of 83 CpG sites in a 799 bp long CpG island, which has been previously defined by Philibert et al. (2008). The ‘low’ methylation group experienced a dose-dependent increase in cortisol secretion related to the S allele, explaining 7-9% of the observed variance. In contrast, the ‘high’ methylation group showed no differences in HPA-axis reactivity between genotype groups. Previously reported findings of an association between early traumatization and methylation profile in the SLC6A4 promoter-associated region could not be confirmed. Conclusion - These findings highly support the importance of epigenetic data in psychiatric genetics and stress research. The inclusion of methylation data revealed an otherwise concealed effect and has therefore the potential to improve the current models. Until replication, these results remain preliminary.

Autor*innen

Maximilian Trompetter

Haupttitel (Englisch)

Genetic, epigenetic and environmental modulators of the human stress response

Paralleltitel (Deutsch)

Genetische, epigenetische und umfeldbedingte Modulatoren der menschlichen Stressreaktion

Publikationsjahr

2015

Umfangsangabe

98, 20 Seiten : Illustrationen

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Claus Lamm

Klassifikationen

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,

42 Biologie > 42.18 Physiologie der Enzyme, Hormone, Sekrete ,

42 Biologie > 42.20 Genetik ,

77 Psychologie > 77.05 Experimentelle Psychologie ,

77 Psychologie > 77.10 Strömungen und Richtungen in der Psychologie: Allgemeines ,

77 Psychologie > 77.50 Psychophysiologie ,

77 Psychologie > 77.70 Klinische Psychologie

AC Nummer

AC12734545

Utheses ID

35097

Studienkennzahl

UA | 298 | | |

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Schlagwörter