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Epigenetics

biochemical and methodical aspects of DNA methylation

Thomas Habenschuss

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Jürgen König

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DOI

10.25365/thesis.4003

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30156.61048.420064-2

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Eine der am meisten erforschten epigenetischen Mechanismen ist die Methylierung von DNA. Diese Arbeit beschränkt sich auf die Cytosin-Methylierung, von der eine Vielfalt an Organismen betroffen ist. Das hauptsächliche Vorkommen von 5-Methyl-Cytosin (5mC) besteht in Anhäufungen von Cytosin und Guanin, sogenannten CpG-Inseln. In Pflanzen findet man auch CpNpG-Inseln vor, wobei N für ein beliebiges Nukleotid steht. CpG-Inseln können mosaikartig verteilt oder über das gesamte Genom verstreut sein. Die Methylierung von Cytosin wird gemeinhin mit der Funktionsstille eines Gens in Verbindung gebracht. 5mC kommt nicht als Baustein für die DNA vor. Stattdessen katalysiert eine Vielzahl an Enzymen den Transfer einer Methylgruppe vom gemeinsamen Coenzym S-Adenosyl-L-Methionin (SAM) auf das jeweilige Ziel-Cytosin innerhalb des Genoms. Diese Enzyme werden grundsätzlich in drei Klassen eingeteilt, welche DNMT1, DNMT2, sowie DNMT3 genannt werden. Pflanzen enthalten eine zusätzliche Klasse, die sogenannten Chromomethylasen (CMTs). Die Entfernung des Methylierungsstatus erfolgt mittels Ausschnitt des ganzen Nukleotids. Unterschiedliche Nährstoffe liefern die notwendige Methylgruppe. Einer davon ist Methionin direkt, als Bestandteil von SAM. Andere sind Folsäure, Cobalamin und Cholin. Epigenetische Vorgänge, die auf Cytosin-Methylierung beruhen, sind genomisches ‚imprinting’ und die Formierung von metastabilen Epiallelen. ‚Imprint’-Markierungen werden im Zuge der Genese von Keimzellen und im früh-embryonalen Stadium reguliert. Dabei ist ein Allel eines bestimmten Gens deaktiviert, während das andere normal exprimiert wird. Welches Allel exprimiert wird, ist abhängig von dessen elterlicher Herkunft. Metastabile Epiallele bilden sich während der Embryonal- und Fötalentwicklung. Ihre Bildung ist von der Nährstoffzusammensetzung durch den Mutterorganismus abhängig. Allgemein sind Gene mit einer Insertion betroffen. Ein hoher Methylierungsgrad dieser Insertion kann beträchtliche phänotypische und physiologische Änderungen bewirken. Unter den Zivilisationskrankheiten wird der Krebs momentan vorrangig im Zusammenhang mit epigenetischen Mechanismen untersucht. Mehrere Biomarker und damit in Beziehung stehende Gene sind identifiziert worden und die Entwicklung und klinische Erprobung von Medikamenten schreitet voran. Allerdings bestehen in jedem Fall Bedenken bezüglich der Abfolge von sich verändernden epigenetischen Erscheinungen und der Entstehung eines Tumors. Es gibt einige Ansätze, die dafür sprechen, dass epigenetische Veränderungen nur die Folge sind, nachdem sich eine somatische Zelle zu einer Krebszelle entwickelt hat. Das letzte Kapitel der vorliegenden Arbeit gibt einen Überblick über die aktuelle Methodik bezüglich der DNA-Methylierungsforschung.

Abstract

(Englisch)

One of the most investigated epigenetic mechanisms is the methylation of DNA. This survey is concentrated on cytosine methylation which concerns a variety of organisms. 5-methyl-cytosine (5mC) mainly occurs in clusters of cytosine and guanine, so-called CpG islands. In plants CpNpG islands are also found, whereas N stands for any nucleotide. CpG islands can occur in a mosaic pattern or be spread across the genome. The methylation of cytosine is basically associated with gene silencing. 5mC does not exist as a ready nucleobase for DNA synthesis. Rather than that, a variety of enzymes catalyzes the transfer of a methyl group from their co-enzyme S-adenosyl-L-methionine (SAM) to a target cytosine position within the genome. These enzymes are basically divided into three families which are DNMT1, DNMT2 and DNMT3. Plants contain an additional family, termed chromomethylases (CMTs). The removal of the methylated state of cytosine is accomplished by nucleotide excision. Several nutrients can provide the requisite methyl group. One of them is methionine itself, as a part of SAM. Others are folic acid, cobalamine and choline. Epigenetic phenomena based on cytosine methylation are genomic imprinting and the formation of metastable epialleles. Marks of genomic imprinting are set during gametogenesis and early embryonal development. One allele of certain genes is deactivated while the other is normally expressed, depending on its parental origin. Metastable epialleles are formed during embryogenesis and fetal growth. Their formation is influenced by the nutrient composition provided by the mother organism. In general, this applies to genes containing an insertion. A high methylation of this insertion can cause considerable phenotypical and physiological alterations. Among civilisation diseases, cancer is currently the most popular object of examination in connection with epigenetic mechanisms. Several biomarkers and related genes have been identified and the development and clinical testing of efficient drugs is currently in progress. It is also hypothesized that degenerate stem cells play a role in cancer development. In any case there is, however, some concern about the succession of changing epigenetic phenomena and the development of a tumour. There are some arguments that epigenetic alterations may be merely consequences after a somatic cell has proceeded to its cancerous state. An overview of the current methodology concerning DNA methylation research is given in the last chapter.

Autor*innen

Thomas Habenschuss

Haupttitel (Englisch)

Epigenetics

Hauptuntertitel (Englisch)

biochemical and methodical aspects of DNA methylation

Paralleltitel (Deutsch)

Epigenetik - biochemische und methodische Aspekte der DNA-Methylierung

Publikationsjahr

2009

Umfangsangabe

III, 77 S.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Jürgen König

Klassifikationen

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,

42 Biologie > 42.20 Genetik

AC Nummer

AC07617188

Utheses ID

3534

Studienkennzahl

UA | 474 | | |

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