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Substituted thiosemicarbazones as effective inhibitors of leukemic cell growth
Caroline Ciglenec
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Walter Jäger
DOI
10.25365/thesis.40508
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29718.27637.367253-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Da Krebs die zweithäufigste Todesursache weltweit darstellt, ist es ersichtlich, dass die Suche nach bzw. die Entwicklung neuer antineoplastischer Mittel eine Priorität in der heutigen Gesellschaft ist. Das Ziel ist es neue synthetische Wirkstoffe, mit möglicherweise weniger Nebenwirkungen zu finden.
Die Ribonucleotidreduktase (RR) ist ein Enzym, welches für die de novo Synthese von Deoxyribonucleotiden (dNTPs) verantwortlich ist. Es kommt ubiquitär in allen wachsenden Zellen vor, und ist besonders in malignen Geweben hochreguliert, da diese einen erhöhten Bedarf an Deoxyribonukleosidtriphosphaten haben. Es stellt dadurch ein interessantes und geeignetes Angriffsziel für chemotherapeutische Behandlungen dar.
Im Zuge dieser Diplomarbeit wurde eine neue Gruppe von Thiosemicarbazone (VG-Serie) auf ihre antineoplastischen Fähigkeiten in humanen HL-60 Promyelozytenleu- kämiezellen untersucht. VG-22, die vielversprechendste Verbindung aus der Serie, wurde basierend auf das beste QSAR Modell entwickelt und genauer in Bezug auf ihre Zytotoxizität untersucht. Sie wurde auf ihre Fähigkeit RR zu inhibieren, einen Zellwachstumsstillstand auszulösen sowie ihre Fähigkeit Apoptose zu induzieren untersucht.
Tatsächlich erwies sich VG-22 als RR Inhibitor. Sie verursacht eindeutige Veränderungen der Konzentrationen der dNTP Pools und bewirkt außerdem eine Akkumulation von Leukämiezellen in der S-phase des Zellzyklus. Es kam zu einem transienten Zellzyklusarrest und nicht zur Apoptose und Zellzyklus Checkpoint Kinase Chk1 wurde aktiviert.
Weiters wurde festgestellt, dass VG-22 in Kombination mit dem etablierten Antitumormittel Ara-C synergistisch wirkt bzw. eine Potenzierung der antineoplastischen Wirkung bezeichnet werden konnte.
Basierend auf diesen Ergebnissen repräsentiert VG-22 möglicherweise einen Kandidaten sowohl für weitere in vitro als auch für in vivo Untersuchungen.
Abstract
(Englisch)
As cancer is the second leading cause of death worldwide, it becomes clear that efforts on finding and developing new antineoplastic agents are a priority in today’s world. New synthetic agents with possibly fewer side effects are now being sought after more than ever.
The rate-limiting enzyme ribonucleotide reductase (RR) is responsible the de novo synthesis of deoxyribonucleotides (dNTPs). It is found in all growing cells and is es- pecially upregulated in malignant tissues, since these have an amplified need of deoxyribonucleoside triphosphates. Therefore RR is considered an exceptional target for cancer chemotherapy.
In this diploma thesis, a novel group of thiosemicarbazones (VG-series) was investigated for their anticancer activity in the human HL-60 promyelocytic leukemia cell line. VG-22, the most promising compound out of the series, was designed on the basis of the best QSAR model and reviewed in depth for its cytotoxicity. It was tested on its ability to inhibit RR activity, thus arresting DNA replication, its ability to induce apoptosis and its capability to cause general cell growth arrest.
Effectively, VG-22 proved to be a powerful RR inhibitor. It instigated alterations in dNTP pool sizes and caused leukemia cells to accumulate in S-phase of the cell cycle. It therefore led to a transient cell cycle arrest rather than apoptosis and activated cell cycle checkpoint kinase Chk1.
Furthermore analyses showed, that when VG-22 was combined with the well-known and established antitumor agent Ara-C, potentiation of the antineoplastic effects could be denoted.
Based on these results, VG-22 may possibly be a candidate for further research in in vitro as well as in vivo testing.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
leukemic cancer thiosemicarbazones ribonucleotide reductase Ara-C carcinogenesis
Schlagwörter
(Deutsch)
Leukämie Thiosemicarbazone Ribonukleotid Reduktase Ara-C Karzinogenese
Autor*innen
Caroline Ciglenec
Haupttitel (Englisch)
Substituted thiosemicarbazones as effective inhibitors of leukemic cell growth
Paralleltitel (Deutsch)
Substituierte Thiosemicarbazone als wirksame Inhibitoren von Leukämiezellwachstum
Publikationsjahr
2015
Umfangsangabe
V, 50 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Walter Jäger
Klassifikation
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC13032442
Utheses ID
35875
Studienkennzahl
UA | 449 | | |