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PDGFRB function and signaling in anaplastic large cell lymphoma
Madeleine Kuroll
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Genetik und Entwicklungsbiologie
Betreuer*in
Gerda Egger
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-24222.68010.817862-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Das anaplastisch-großzellige Lymphom (ALCL) ist ein schnell proliferierendes und aggressives T-Zell Lymphom. Es gehört zu den Non-Hodgkin Lymphomen von dem vorwiegend Kinder, junge Erwachsene und Patienten im Alter von über 60 Jahren betroffen sind. In etwa der Hälfte der ALCL-Erkrankungen, findet sich das NPM-ALK Fusionsprotein, welches die Lymphomentwicklung steuert. Die molekularen Vorgänge in ALK-positiven ALCL und vor allem in ALK-negativen ALCL sind weitgehend unbekannt. NPM-ALK aktiviert viele nachgeschaltete Signalwege wie MAPK/ERK, PI3K/Akt/mTOR und JAK-STAT. Unsere Forschungsgruppe hat die nachgeschalteten Effektoren von NPM-ALK, JUN und JUNB, in einem transgenen ALCL Mausmodell als direkte Modulatoren von PDGFRB identifiziert. Neben einer erhöhten PDGFRB expression, wurden auch erhöhte PDGFB Spiegel sowohl in Maus ALCL-Tumoren, sowie in Blutplasma von ALCL Patienten nachgewiesen. In mehreren malignen Tumoren wurde nachgewiesen, dass PDGFR/PDGF Signale autokrin und parakrin eine Rolle spielen. PDGFRB ist eine Tyrosinkinase an der Zelloberfläche und kann durch Imatinib inhibiert werden. Demzufolge bewirkt die Medikation mit Imatinib eine Reduktion des Tumorwachstums im ALCL Mausmodell. Darüber hinaus konnte ein an refraktärem ALK+ PDGFRB+ ALCL erkrankter Patient, für den keine weiteren Therapieoptionen mehr bestanden, in vollständige und bis dato anhaltende Remission durch Therapie mit Imatinib gebracht werden. In einer vorläufigen retrospektiven Studie zeigen Daten von 98 ALCL Patienten mit vollständiger Verlaufskontrolle eine Korrelation zwischen hoher PDGFRB Expression in Tumorzellen und/oder Tumorstroma und einem schlechteren Krankheitsverlauf hinsichtlich der krankheitsfreien Überlebensrate. Zusammengefasst weisen diese Daten auf die essentielle Rolle von PDGFRB-Signaltransduktion in ALCL. Das Ziel dieses Master Projekts ist es, mit Hilfe eines transgenen NPM-ALK Mausmodells in dem PDGFR spezifisch in CD4 + T Zellen deletiert ist (CD4-NPM-ALK ΔPdgfrb ), die Wirkungsweise von PDGFRB in ALK+ Tumoren aufzuklären. CD4-NPM-ALK ΔPdgfrb Mäuse zeigen eine signifikante Steigerung der Überlebensrate im Vergleich zur Kontrollgruppe, was darauf hinweist, dass PDGFRB zur Krebsentstehung beiträgt, aber kein wesentlicher Auslöser ist. Mit diesem Master Projekt beabsichtigen wir zu einem besseren Verständnis der Wirkungsweise von PDGFRB inhibierenden Medikamenten beizutragen, um deren Einsatz als Monotherapie oder in Kombination mit bereits etablierter Medikation zu ermöglich und damit einen Beitrag zur Präzisionstherapie von ALK+ Erkrankungen zu leisten.
Abstract
(Englisch)
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) is a highly aggressive non-Hodgkin lymphoma of T cell origin that predominantly affects children, young adults and patients over the age of 60. The nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK) fusion protein is identified as the driver of lymphomagenesis in approximately 50% of ALCL patients. Still, the molecular events in ALK-positive and especially ALK-negative ALCL are largely unknown. NPM-ALK is known to activate many downstream signaling pathways including MAPK/ERK, PI3K/Akt/mTOR and JAK-STAT. Our group has previously identified the downstream effectors of NPM-ALK, JUN and JUNB, to directly upregulate platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFRB) in a murine transgenic NPM-ALK model. Besides increased PDGFRB expression, the level of PDGFB is elevated in both mouse ALCL tumors as well as in ALCL patient plasma. The PDGF/PDGFR signaling axis contributes to tumor development in an autocrine and paracrine manner, in multiple malignant tumors. PDGFRB is a cell surface tyrosine kinase receptor that can be targeted by imatinib. Accordingly, imatinib treatment leads to reduced tumor growth in the ALCL mouse model. Importantly, a complete remission of a patient with refractory ALK+ PDGFRB+ ALCL with no other treatment options could be achieved following imatinib therapy. In a preliminary retrospective study of 98 ALCL patients with full follow up-data, high PDGFRB expression in tumor cells and/or tumor stroma of ALK+ ALCL correlated with a decrease in event free survival. These findings demonstrate the critical role of PDGFRB signaling in ALCL. In this master project we aimed to unravel the mechanism of PDGFRB action in ALK+ tumors using a transgenic NPM-ALK mouse model in which Pdgfrb is specifically deleted in CD4 + T cells (CD4-NPM-ALK ΔPdgfrb ). CD4-NPM-ALK ΔPdgfrb mice showed a significantly increased life span (p<0.0001) compared to the control group, suggesting that PDGFRB contributes to tumor development although it is not essential for this process. We intend to provide a rationale for the use of drugs targeting PDGFRB alone or with other established medications in precision medicine for ALK+ diseases.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
Anaplastic Large Cell lymphoma PDGFRB NPM-ALK
Schlagwörter
(Deutsch)
Anaplastisch Großzelliges Lymphom PDGFRB NPM-ALK
Autor*innen
Madeleine Kuroll
Haupttitel (Englisch)
PDGFRB function and signaling in anaplastic large cell lymphoma
Paralleltitel (Deutsch)
PDGFRB Wirkungsweise und Signalwege im Anaplastisch Großzelligen Lymphom
Publikationsjahr
2016
Umfangsangabe
74 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Gerda Egger
Klassifikationen
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines ,
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
42 Biologie > 42.20 Genetik ,
44 Medizin > 44.45 Immunologie ,
44 Medizin > 44.48 Medizinische Genetik ,
44 Medizin > 44.81 Onkologie
AC Nummer
AC13238924
Utheses ID
37236
Studienkennzahl
UA | 066 | 877 | |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1