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Molecular analysis of pattern recognition receptors involved in sensing human rhinoviruses by dendritic cells
Catharina Schrauf
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Johannes Stöckl
DOI
10.25365/thesis.501
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29339.37836.953464-9
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Infektionen durch humane Rhinoviren (HRV) sind die häufigste Ursache für Erkältungen. Sie bedingen aber auch eine Prädisposition für bakterielle Infektionen sowie Verschlimmerungen von Asthmaanfällen. Die pathogenen Mechanismen von HRV Infektionen, die jene Komplikationen verursachen, werden hingegen schlecht verstanden.
Dendritische Zellen (DC) sind die wichtigsten Antigen-präsentierenden Zellen (APC) des Immunsystems. Mit Hilfe von viral pattern recognition Rezeptoren (VPRR) können DC evolutionär hoch konservierte molekulare Muster von Viren erkennen. Die nach solcher Aktivierung resultierenden reifen DC besitzen die Fähigkeit, eine adaptive Immunantwort einzuleiten.
HRV sind kleine, ikosahedrische, nicht-Membran-umhüllte (+)-Strang Einzelstrang RNS (ssRNA) Viren. Wir haben kürzlich gezeigt, dass HRV14, ein Mitglied der major group HRV, die akzessorische Funktion von DC herunterreguliert. HRV14 behandelte DC reifen nicht und weisen durch die Expression inhibitorischer Oberflächenmoleküle eine stark herabgesetzte Kapazität zur T-Zell Proliferationsstimulation auf.
HRV replizieren in DC nicht. DC sind aber mit unterschiedlichen VPRR ausgestattet, die virale ssRNA (vssRNA) erkennen. Aus diesem Grund war unsere Fragestellung, ob die genomische RNS von HRV alleine - als potentielles danger signal - die Kapazität hat, DC Reifung zu induzieren.
Diese Studie zeigt, dass HRV ssvRNA durch DC erkannt wird, was zu einer starken Typ 1 Interferon (IFN) Antwort führt. Diese IFN Induktion wurde auch in einem Luciferase Reporter Assay unter Verwendung von RIG-I transfizierten HEK Zellen gefunden. Dieses Ergebnis identifiziert RIG-I als potentiellen VPRR für HRV RNA. Dennoch konnten wir in DC, im Gegensatz zu HEK Zellen, keine NFκB Aktivierung, die für die DC Reifung wesentlich ist, durch ssvRNA feststellen. Weiters wurden typische Reifungsmarker wie CD83, sowie die Freisetzung der proinflammatorischen Cytokine TNFα, IL-12 und IL6 nicht induziert. Letzlich konnte ssvRNA in einer allo-mixed leukocyte reaction keine erhöhte T-Zell stimulatorische Kapazität von DC bewirken. HRV ssvRNA ist also nur ein semi-danger Signal für DC: Trotz Erkennung, induziert ssvRNA keine DC Reifung.
Abstract
(Englisch)
Human rhinovirus (HRV) infections are the most prevalent cause of the common cold but may also induce a predisposition for bacterial infections as well as exacerbations of asthma. The pathogenic mechanisms of HRV infections leading to such complications are still poorly understood.
Dendritic cells (DC) are the main professional antigen presenting cells of the immune system. With the help of viral pattern recognition receptors (VPRR) DC can recognize evolutionary highly conserved molecular patterns of viruses. Once activated, the resulting mature DC are capable of inducing adaptive immune responses.
HRV, are small, icosahedral, nonenveloped (+)-strand single-stranded RNA (ssRNA) viruses. We have previously shown that HRV14, a member of the major group rhinoviruses, specifically down-modulates the accessory function of monocyte-derived-DC (DC). HRV14-treated DC do not mature and show a strongly diminished T-cell stimulatory capacity due to the upregulation of inhibitory surface molecules.
HRV do not replicate in DC. However, DC are well equipped with different single-stranded viral RNA (ssvRNA) detecting VPRR. Therefore, we wondered whether the genomic RNA of HRV alone, as a potential danger signal, has the capacity to induce DC maturation.
This study shows that HRV ssvRNA is recognized by DC, causing a strong Type I interferon (IFN) response. A profound IFN induction was also observed in a luciferase reporter assay using RIG-I-transfected HEK cells, identifying RIG-I as a potential VPRR for HRV RNA. However, in DC, in contrast to HEK cells, ssvRNA failed to induce NFκB activation, which is required for proper maturation induction. Furthermore, markers of maturation like the surface molecule CD83 were absent, and the proinflammatory cytokines TNFα, IL-12 and IL-6 were not produced. In addition, HRV ssvRNA failed to induce an increased T-cell stimulatory capacity in an allo-mixed leukocyte reaction. Therefore, ssvRNA of HRV is only a semi-danger signal for DC: Despite recognition, ssvRNA fails to induce proper DC maturation.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Dendritic Cells Human Rhinoviruses Viral pattern recognition receptors ssRNA IFN NFkB RIG-I maturation
Schlagwörter
(Deutsch)
Dendritische Zellen Humane Rhinoviren Viral pattern recognition Rezeptoren ssRNA IFN NFkB RIG-I Reifung
Autor*innen
Catharina Schrauf
Haupttitel (Englisch)
Molecular analysis of pattern recognition receptors involved in sensing human rhinoviruses by dendritic cells
Paralleltitel (Deutsch)
Molekulare Analyse der Pattern Recognition Rezeptoren, die an der Erkennung von Humanen Rhinoviren durch Dendritische Zellen beteiligt sind
Publikationsjahr
2008
Umfangsangabe
81 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Johannes Stöckl
AC Nummer
AC06767782
Utheses ID
377
Studienkennzahl
UA | 490 | | |